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Hypercalciuries

7 mai 2009

Introduction :
L’hypercalciurie est une anomalie métabolique fréquente.
Lorsqu’elle est découverte chez un patient porteur d’une affection rhumatologique, elle s’accompagne fréquemment d’hypercalcémie et de désordres osseux.
En milieu néphrologique, l’hypercalciurie est principalement observée chez les patients lithiasiques.
Les variations de la calciurie sont dépendantes des paramètres généraux (sexe , âge, poids corporel)
En revanche, de nombreux facteurs nutritionnels influencent l’excrétion calcique, indépendamment de toute pathologie et peuvent conduire à de véritables hypercalciuries.
L’hypercalciurie peut être primitive, mais elle peut être également secondaire à une autre pathologie.
Le terme d’« hypercalciurie idiopathique » a été introduit par Albrigth et al pour décrire une situation dans laquelle l’hypercalciurie ne s’accompagne pas d’hypercalcémie chez des patients souffrant de calculs rénaux récidivants.
Hypercalciuries « diététiques » :
Certains facteurs nutritionnels augmentent la calciurie. Ils peuvent aggraver des hypercalciuries primitives ou secondaires et favoriser la survenue de lithiases urinaires.
A – CALCIUM :
Lorsque les apports alimentaires en calcium sont augmentés chez le sujet sain, l’ augmentation de la calciurie représente 6 à 7% de la variation des apports.
Chez les patients lithiasiques, la proportion est doublée en raison d’une absorption digestive également multipliée par deux.
B – PHOSPHATES :
Une carence profonde en phosphates alimentaires induit une augmentation de la calciurie, probablement en activant la vitamine D qui augmenterait, soit l’absorption intestinale du calcium lorsque l’ alimentation en apporte des quantités suffisantes, soit en résorbant de l’os en cas de régime carencé en calcium.
C – CHLORURE DE SODIUM :
Une augmentation de l’administration orale ou parentérale de NaCl inhibe la réabsorption tubulaire rénale de calcium et augmente l’excrétion calcique.
En moyenne, chez l’adulte sain, la calciurie augmente d’environ 0,6 mmol pour 100 mmol d’augmentation de la natriurie.
La liaison entre calciurie et natriurie est plus forte chez les sujets lithiasiques que chez les témoins.
De plus, pour des niveaux équivalents d’excrétion sodée, l’excrétion de calcium demeure plus élevée chez le sujet lihiasique que chez le sujet sain.
Plusieurs études ont souligné l’effet calciurique de mécanisme inconnu d’une diminution des apports alimentaires en calcium avec apports suffisants en sodium, s’accompagnant alors d’une rétention sodée et d’un gain de poids.
Bien qu’une prise élevée de sel ne puisse pas à elle seule être responsable d’une hypercalciurie, mais seulement l’aggraver, la détermination de l’excrétion sodée est néanmoins une étape importante pour interpréter l’excrétion calcique d’un sujet donné.
D – PROTIDES :
L’augmentation de la calciurie lors d’un régime richement protidique est également plus marqué chez le lithiasique calcique que chez le sujet sain.
Ce phénomène est sous la dépendance d’au moins quatre mécanismes :
– un régime riche en viande augmente la charge en protons qui sera tamponnée par le carbonate de calcium, conduisant à une excrétion significative de calcium ;
– cette charge en protons diminue la réabsorption du calcium au niveau du tubule rénal ;
– indirectement, en augmentant la charge filtrée d’ions sulfates provenant de l’oxydation des protéines riches en méthionine.
Ces sulfates sont peu réabsorbés et se complexent alors avec le calcium urinaire, limitant ainsi sa réabsorption ;
– de façon plus controversée, une absorption alimentaire excessive en protéines provoquerait une augmentation de la masse rénale et stimulerait la production de calcitriol, augmentant ainsi l’absorption digestive de calcium.
Cependant, bien que le taux de filtration glomérulaire et l’excrétion calcique de calcium soient corrélés positivement à la concentration sérique de calcitriol, il n’y a pas de corrélation entre l’excrétion d’urée et le niveau plasmatique de calcitriol.
De plus, cette explication est en contradiction avec le fait, bien connu, voulant qu’un régime riche en protéines induise une balance calcique négative conduisant à une perte osseuse, et avec la corrélation négative retrouvée entre valeurs de calcitriol et densité minérale osseuse.
E – POTASSIUM :
La carence en potassium réduit la réabsorption tubulaire des phosphates et diminue la phosphatémie, elle augmente probablement la synthèse de calcitriol et donc l’absorption de calcium.
L’observation inverse est faite avec une supplémentation en potassium.
La teneur en potassium de l’alimentation peut donc modifier la calciurie, principalement quand les apports en sodium sont élevés.
F – AUTRES NUTRIMENTS :
L’ingestion de glucose et d’alcool est connue pour provoquer une calciurie transitoire, probablement liée à un effet de l’insuline sur la réabsorption tubulaire de calcium.
On doit souligner cependant que la calciurie est plus élevée chez les lithiasiques calciques que chez les sujets sains à valeur égales de kaliurie, de natriurie et d’urée urinaire, et pour des prises alimentaires comparables en glucides , soulignant la prédisposition de ces patients à exprimer leur calciurie quand les rations alimentaires de sels, de calcium et de glucose sont dans les valeurs les plus élevées des recommandations journalières alimentaires (RJA) ou quand les apports alimentaires en potassium et en phosphates sont dans les valeurs les plus basses.
Causes d’hypercalciuries secondaires :
Les principales causes sont soit rénales et liées à des tubulopathies, soit la conséquence de pathologies conduisant à une hypercalcémie, bénigne ou maligne.
Nous développons simplement les tubulopathies qui font l’objet d’avancées récentes dans l’explication des mécanismes physiopathologiques.
TUBULOPATHIES ASSOCIÉES À UNE HYPERCALCIURIE :
Parmi les dernières avancées pathogéniques, il a été identifié un processus moléculaire commun à quatre syndromes familiaux d’hypercalciurie lithiasiques, regroupés maintenant sous le nom d’hypercalciurie lithiasique liée à l’X.
Ces syndromes avaient été décrits ces dernières années sous les noms de néphrolithiase récessive liée à l’X (X linked recessive nephrolithiasis [XRN]), maladie de Dent rachitisme néphrolithiasique hypophosphatémique récessif (recessive hypophosphatemic ricket nephrolitiasis [XLRN]), et la protéinurie de bas poids moléculaire avec hypercalciurie et néphrocalcinose.
Ces syndromes sont caractérisés par une hypercalciurie, une protéinurie de bas poids moléculaire et un dysfonctionnement tubulaire proximal responsable d’une fuite rénale de phosphates, d’ acide urique, de glucose et d’ acides aminés.
Des complications à type de lithiases urinaires, néphrocalcinose, insuffisance rénale progressive et éventuellement rachitisme ont été décrites à des degrés divers au cours de ces syndromes, qui sont maintenant reconnus comme des variants phénotypiques d’une même entité, puisqu’ils sont liés à des mutations du gène CLCN5, récemment cloné qui code pour un canal à chlore appelé maintenant CLC-5.
Trois cas de tubulopathies proximales non aciduriques avec hypercalciurie, glycosurie, aminoacidurie, protéinurie tubulaire, fuite de phosphates et ostéopénie, ont été rapportés.
L’absence de rachitisme, de néphrocalcinose et d’insuffisance rénale progressive, évoque l’absence de lien avec des mutations possibles de CLCN5.
Les mutations du récepteur sensible au calcium (CaSR) situé sur le chromosome 3q : une perte de la sensibilité est responsable de l’hypocalciurie hypercalcémique familiale.
Inversement, une augmentation de sa sensibilité pourrait être responsable d’une hypercalciurie familiale avec hypocalcémie.
Hypercalciurie idiopathique :
L’HI est le principal facteur de risque de lithiase calcique, étant présente chez plus de 50 % des patients.
Le trait peut être familial, probablement autosomique dominant, sans que le gène responsable soit encore identifié.
Près de 50 ans après sa première utilisation , le terme d’HI demeure largement utilisé sans que le mécanisme de l’hypercalciurie ne soit identifié, en dépit de réelles avancés dans les méthodes d’explorations physiopathologiques.
A – DÉFINITION :
Pak fut le premier à classer les HI selon différents mécanismes physiopathologiques.
Dans cette classification, indépendamment des facteurs diététiques à l’exception des apports calciques, l’HI est liée soit à une hyperabsorption intestinale de calcium, soit à une origine rénale.
On distingue trois sous-types d’hypercalciuries d’absorption (HA) :
– le sous-type I, dû à une hyperabsorption intestinale primitive du calcium, conduisant à une freination chronique de la PTH et donc à des valeurs basses de PTH ;
– le sous-type II, est l’hypercalciurie dépendante des apports en calcium, déjà vue ;
– le sous-type III, est lié à une hyperabsorption intestinale de calcium secondaire à des valeurs élevées des taux plasmatiques de calcitriol consécutifs à une déplétion en phosphates stimulant l’activité de la 1-alpha hydroxylase.
L’hypercalciurie rénale est due à une diminution de la réabsorption tubulaire de calcium, conduisant à un hyperparathyroïdisme secondaire et à une augmentation de la synthèse de calcitriol et donc à une hyperabsorption intestinale de calcium.
Donc, dans les trois types d’HI, l’absorption rénale est augmentée.
La distinction entre les différents types est faite par la mesure de la calciurie et de la sécrétion de PTH à jeun et après charge calcique (test de Pak) et sur la mesure des phosphates plasmatiques et du seuil de réabsorption tubulaire maximale des phosphates (Tm PO4/taux de filtration glomérulaire).
Cependant, cette classification théorique présente quelques défaillances :
– elle ne tient pas compte de l’influence d’autres facteurs diététiques sur l’HI que les apports en calcium et en sodium ;
– il y a des chevauchements entre les différents types d’HI. L’HA de type II est probablement une variante moins sévère du type I.
L’HI de type I est, soit vitamine D dépendante (et corrigée par le kétoconazole qui supprime l’activité de la 25-OH-hydroxylase), soit indépendante de la vitamine D, quel que soit le Tm PO4/GFR ;
– la surprévalence des HA de type I dans l’expérience de Pak (60 %) est en contradiction flagrante avec la balance calcique négative observée chez deux tiers des HI.
De plus, Pak admet que dans les HA de type I, il existe un retentissement osseux avec diminution de la densité osseuse rachidienne et augmentation de l’excrétion des marqueurs osseux ;
– enfin, plusieurs séries ont montré qu’un fort pourcentage des patients (18 à 60 %) ne répondait aux critères d’aucun sousgroupe.
Chez la plupart d’entre eux, la calciurie à jeun est associée à un taux de PTH bas suggérant l’origine osseuse d’une partie du calcium.
B – DIAGNOSTIC POSITIF :
Pour diagnostiquer une HI véritable, c’est-à-dire indépendante des apports nutritionnels, il faut :
– exprimer la calciurie en fonction du poids corporel et de la créatininurie ;
– définir la limite supérieure de la normale comme le 90e percentile plutôt que par la moyenne additionnée de deux déviations standards, car la loi de distribution des valeurs de la calciurie des 24 heures n’est pas gaussienne, étant déplacée vers les valeurs les plus élevées ;
– exprimer l’excrétion urinaire de calcium dans trois conditions alimentaires : en régime habituel, sans conseil diététique, en « régime idéal », procurant 1g/j de calcium, 1 g/kg de protéine, 100 mmol de sodium, au moins 60 mmol de potassium et 0,3 mmol/kg de phosphate et après au moins 4 jours de régime pauvre en calcium (400 mg/j de calcium, c’est-à-dire sans produits laitiers) en association avec 1 g/kg de protéines, 100 mmol de sodium, 60 mmol de potassium et 0,3 mmol/kg/j de phosphate.
La limite supérieure de la normale de la calciurie est de 4 mg ou 0,1 mmol/kg/j en régime habituel ou « idéal », elle est abaissée à 3 mg ou 0,07 mmol/L en régime pauvre en calcium.
Le diagnostic d’hypercalciurie liée à des apports alimentaires excessifs en sodium, protéines ou calcium ou à des apports insuffisants en potassium ou en phosphates est évoqué, quand la calciurie est augmentée en régime habituel et normalisée en régime « idéal ».
Cet excès d’apports doit être confirmé par l’enquête alimentaire.
La vraie HI, indépendante des facteurs alimentaires est retenue quand, en régime « idéal », la calciurie est supérieure à 4 mg ou 1 mmol/kg/j et/ou quand la calciurie reste supérieure à 3 mg ou 0,07 mmol/kg/j en régime pauvre en calcium (en pratique sans produits laitiers).
De nombreuses publications ne tiennent pas compte du poids corporel et définissent l’hypercalciurie au-delà de 200 mg/j, après 7 jours de bas régime calcique (400 mg/j) et pas plus de 100 mmol/j de sodium.
C – MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES :
1- Augmentation de l’absorption intestinale de calcium :
L’absorption calcique résulte de la somme de deux mécanismes de transport :
– une absorption transcellulaire saturable régulée par la vitamine D ;
– une absorption paracellulaire non saturable, dépendante de la concentration en calcium dans la lumière intestinale et donc de la ration calcique alimentaire.
Les études de balance calcique ont nettement montré que l’absorption intestinale nette du calcium dans l’HI est le double de celle de sujets sains s’accompagnant de niveaux élevés de calcitriol.
Chez les sujets sains, la 1á-25 (OH)2 vitamine D3 est principalement produite par une enzyme mitochondriale tubulaire proximale. cette enzyme est stimulée par la PTH, l’hypophosphatémie et l’hypocalcémie directement ou indirectement par la PTH.
L’excès de synthèse de calcitriol peut s’expliquer par une fuite des phosphates au niveau tubulaire ou bien une hypersensibilité de la 25 (OH) vitamine D3-1-á-hydroxylase aux taux des phosphates plasmatiques.
La PTH et l’hypocalcémie, dont les concentrations sont normales, ne semblent pas impliquées dans l’HI. D’autres facteurs joueraient un rôle dans l’hyperabsorption intestinale de calcium chez l’HI, comme une hyperexpression du récepteur à la vitamine D.
Enfin, la 25-(OH)-vitamine D, dont l’affinité avec le récepteur de la vitamine D (RVD) serait classiquement 2 000 fois inférieure à celle du calcitriol (ou peut-être simplement 500 fois selon des données récentes, mais dont les taux sériques sont 1 000 fois plus élevés), jouerait un rôle dans l’hyperabsorption digestive de calcium.
2- Défaut de réabsorption tubulaire de calcium :
La réabsorption tubulaire de calcium est nettement diminuée chez les sujets avec HI par rapport à des sujets sains.
Plusieurs facteurs sont susceptibles de réduire la réabsorption tubulaire du calcium : diminution des taux de PTH, expansion volumique induite par le chlorure de sodium, apports en protéines et en glucose, réduction des apports en potassium et en phosphates.
Une fuite de calcium avec hyperparathyroïdisme secondaire est très rare au cours de l’HI (inférieure à 5 % des cas).
Les concentrations de PTH sont à la limite inférieure de la normale dans la plupart des études.
Quelle qu’en soit la cause, cette émoussement de la sécrétion de PTH expliquerait en partie la diminution de la réabsorption tubulaire de calcium, mais n’explique pas les diverses anomalies tubulaires décrites au cours de l’HI comme l’hypersensibilité des patients à certains facteurs diététiques : augmentation de l’excrétion urinaire de calcium et de magnésium induite par une charge acide aiguë.
D – CONSÉQUENCES OSSEUSES :
Une seule étude de cohorte a montré, chez les sujets lithiasiques, un risque multiplié par quatre de tassements vertébraux sans surrisque aux autres sites (col du fémur, bassin, avant-bras).
La modeste diminution de la masse osseuse chez les lithiasiques calciques contraste avec l’importance de la perte urinaire cumulée de calcium.
L’hyperabsorption intestinale de calcium joue probablement un rôle protecteur, comme en témoigne la corrélation entre les taux plasmatiques de calcitriol et la densité minérale osseuse d’une part, et l’augmentation postprandiale de la calciurie d’autre part.
1- Données densitométriques :
Chez les patients souffrant d’HA, on observe une diminution de la densité minérale osseuse, qui reste modeste, malgré des apports accrus en calcium.
Chez les patients atteints d’une vraie HI, la baisse de la densité minérale osseuse est observée, quel que soit le site de mesure, ce qui est en partie expliqué par la diminution habituelle des apports calciques alimentaires de ces patients.
2- Données histomorphométriques :
Chez les sujets hypercalciuriques lithiasiques, on n’observe pas de diminution du volume trabéculaire osseux, mais des anomalies de la minéralisation, de la formation et de la résorption osseuse, variables avec le type d’HI.
3- Marqueurs du remodelage osseux :
L’hydroxyprolinurie semble le marqueur le plus sensible dans l’HI, car elle est retrouvée élevée et corrélée à l’hypercalciurie dans la plupart des études, alors qu’une seule étude montre une augmentation de la pyridinolinurie.
4- Facteurs éthiopathogéniques de l’ostéopénie :
Un régime pauvre en calcium chez des patients hypercalciuriques ou riche en protéines aboutit à une diminution de la densité minérale osseuse. Les marqueurs du remodelage osseux sont positivement corrélés à la calciurie à jeun, suggérant que la perte osseuse liée à la prise de protides est due à une résorption osseuse.
Il existerait chez ces sujets, une hypersensibilité aux effets calciuriants des protéines.
Anomalies des hormones calciotropes : chez les sujets HI, il existe des taux élevés de calcitriol.
Ce dernier favorise la résorption osseuse et pourrait avoir un effet dépresseur sur la formation osseuse.
Quand les apports calciques sont suffisants, ils compensent partiellement la perte osseuse, grâce à l’effet d’hyperabsorption calcique du calcitriol sur l’intestin.
Les monocytes activés du sang périphérique des patients avec HI et ostéopénie synthétisent en excès des cytokines impliquées dans le remodelage osseux : de l’IL1 qui est corrélée négativement à la densité minérale osseuse, de l’IL6 qui stimule la résorption et inhibe la formation osseuse.
Inversement le granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), également sécrété en excès, est positivement corrélé à la densité minérale osseuse et aurait un effet protecteur de l’os.
5- Différentes théories unifiant les données dans l’HI humaine :
Il existe en fait un continuum entre les différentes formes d’HI suggérant l’existence d’un désordre global. Trois hypothèses peuvent rendre compte de l’HI.
– Anomalie héréditaire du contenu des membranes cellulaires en acides gras : la concentration en acide arachidonique est plus élevée dans le plasma et les phospholipides de la membrane de l’érythrocyte chez le lithiasique calcique.
Cela conduirait à une augmentation de la production de PGE2, augmentant l’hypercalciurie en facilitant l’absorption intestinale de calcium par la stimulation de la 1-alpha-hydroxylase et donc la fabrication de calcitriol.
– Surexpression du gène du RVD : certains rats génétiquement sélectionnés ont une hypercalciurie avec lithiases.
Ils présentent en revanche une hyperabsorption du calcium intestinal, malgré des taux inférieurs à ceux de témoins appariés.
Cela s’explique par une plus grande affinité des RVD de l’entérocyte pour le calcitriol.
Ces rats ont également une résorption accrue de l’os sous l’effet de la 1,25(OH)2 vitamine D et un défaut de réabsorption rénale du calcium.
L’HI de l’homme présente des similarités avec celle de ce type de rat, mais également des différences : l’HI humaine est plus fréquente chez l’homme, les taux de calcitriol plus élevés que chez les témoins, aucune élévation des concentration des RVD n’a pu être montrée au sein des lymphocytes ni des fibroblastes de la peau, enfin aucune variation allélique du gène codant pour le RVD n’a pu être observée non plus.
– L’HI pourrait résulter d’une pathologie du monocyte selon les événements suivants : stimulation anormale des lymphocytes induisant une résorption osseuse et une inhibition de la formation ; augmentation de la production de PGE2 par l’IL1 ; PGE2 augmentant la résorption osseuse, stimulant la 25 (OH) vitamine D1 alphahydroxylase et inhibant le NaK2Cl cotransporteur ; augmentation de la synthèse de calcitriol expliquant la diminution des taux de PTH et augmentant l’excrétion urinaire de calcium ; la perte osseuse serait la conséquence d’un dérèglement de la production de cytokines et d’une balance calcique négative, surtout en cas de régime pauvre en calcium ; l’hyperabsorption intestinale de calcium est provoquée par les taux élevés de calcitriol.
Elle aurait un effet protecteur sur l’os quand l’alimentation apporte suffisamment de calcium, expliquant la perte le plus souvent modeste en masse osseuse chez les patients HI.
Traitement des hypercalciuries :
Le traitement des hypercalciuries secondaires repose sur celui de la cause primordiale.
L’HI doit également être traitée, car elle favorise la perte osseuse et est un facteur de risque de la lithiase urinaire.
A – MESURES DIÉTÉTIQUES :
La ration calcique doit être suffisante sans être excessive (environ 800 mg/j) de même que les apports en protéines (1 g/kg), chlorure de sodium (6 g/j), phosphates et potassium, réduction des apports en glucides et des boissons alcoolisées en cas de surcharge pondérale.
La correction de troubles éventuels s’aide de l’analyse diététique et du contrôle de l’excrétion urinaire en régime libre et contrôlé.
B – DIURÉTIQUES :
Quand la calciurie demeure supérieure à 4 mg/kg/j, il est licite de prescrire un diurétique thiazidique.
Il réduit le risque de lithiase calcique.
Il augmente la réabsorption tubulaire de calcium en agissant sur le tubule, soit indirectement en induisant une déplétion volumique, soit directement en augmentant la réabsorption du calcium et du sodium au tubule proximal.
La restriction sodée favorise donc la réabsorption de calcium.
De plus, les thiazidiques réduiraient l’absorption de calcium sans entraîner pour autant une balance calcique négative.
En pratique, il est nécessaire de commencer à faible doses (par exemple à 25 mg/j d’hydrochlorothiazide) pour éviter les effets secondaires comme l’asthénie et les hypotensions, puis passer à 50 mg/j.
En administrant simultanément de l’amiloride (5 mg/j), l’effet hypocalciurique est augmenté et la carence en potassium et magnésium prévenue.

Histologie et cytologie de l’os normal

7 mai 2009

Introduction :
Le tissu osseux est un tissu conjonctif dont la composition, l’organisation et la dynamique assurent sa fonction mécanique de soutien et son rôle dans l’homéostasie minérale.
En outre, le tissu osseux renferme la moelle, siège de l’hématopoïèse.
Tout au long de la vie, l’os est constamment détruit puis reconstruit au cours des différentes phases du remodelage osseux
Chez l’adulte, le remodelage osseux fait suite au modelage qui se déroule jusqu’à la fin de la croissance.
Un bon équilibre entre les phases de résorption et de formation permet à l’os de conserver ses propriétés mécaniques.
D’autre part, grâce au remodelage, l’os joue un rôle important de réserve calcique capable selon les besoins de libérer ou d’incorporer du calcium.
Composition du tissu osseux :
Le tissu osseux est constitué d’une trame protéique sur laquelle se fixe la phase minérale qui représente 70 % du poids de l’os sec.
A- TRAME PROTÉIQUE :
Elle est constituée essentiellement de fibres de collagène de type I qui représentent environ 90 % de la phase organique de l’os entourées d’une substance fondamentale interfibrillaire.
La molécule de collagène est composée de trois chaînes polypeptidiques disposées en hélices.
Chaque fibre de collagène est faite de faisceaux de fibres primitives elles-mêmes constituées d’un faisceau de fibrilles à structure périodique de 500 à 700 Å d’épaisseur.
Les fibres de collagène sont arrangées parallèlement au sein d’une même lamelle osseuse, mais leur orientation varie d’une lamelle à l’autre, ce qui confère à l’os sa structure lamellaire.
La substance fondamentale interfibrillaire est constituée de composants variés tels que des glycoprotéines (ostéonectine, ostéopontine, sialoprotéine osseuse), des protéines contenant des résidus d’acide glutamique carboxylé (ostéocalcine), des phosphoprotéines, des phospholipides, des protéoglycanes, des cytokines et des facteurs de croissance.
La plus abondante des protéines est l’ostéocalcine qui représente 10 à 20 % des protéines non collagéniques.
Elle jouerait un rôle dans l’attraction des ostéoclastes dans les foyers de résorption et dans la minéralisation.
Plusieurs protéines non collagéniques telles l’ostéopontine, la sialoprotéine, la thrombospondine et la fibronectine renferment une séquence arginine-glycine-acide aspartique (RGD).
Cette séquence RGD caractérise les protéines d’adhésion cellulaire et est reconnue par certaines protéines membranaires appelées intégrines.
Ainsi, les intégrines présentes à la surface des ostéoblastes permettraient leur attachement à la matrice extracellulaire.
Des facteurs de croissance et des cytokines (transforming growth factor b ou TGFb, insulin-like growth factor ou IGF, ostéoprotégérine, tumor necrosis factor ou TNF, les interleukines et les bone morphogenic proteins ou BMP) sont également présents en petites quantités dans la matrice osseuse.
Ces facteurs protéiques jouent un rôle important dans l’activation et la différenciation cellulaire et interviennent dans le couplage entre la formation et la résorption.
B – SUBSTANCE MINÉRALE :
La phase inorganique de la matrice osseuse confère à l’os sa rigidité et sa résistance mécanique et représente aussi une importante réserve minérale.
En effet, environ 99 % du calcium de l’organisme, 85 % du phosphore, entre 40 et 60 % du sodium et du magnésium sont incorporés dans les cristaux qui constituent la substance minérale osseuse.
Elle est essentiellement composée de phosphate de calcium cristallisé sous forme d’hydroxyapatite.
Les cristaux d’hydroxyapatite ont une forme hexagonale, aplatie et sont disposés dans les espaces interfibrillaires.
Leur nombre et leur taille s’accroissent lentement au cours du processus lent de minéralisation secondaire succédant à la minéralisation primaire qui suit immédiatement la synthèse de matrice par les ostéoblastes et qui n’apporte d’emblée qu’environ 60 % de la charge tissulaire minérale.
Structure du tissu osseux :
A – TEXTURE DE L’OS :
L’os tissé ou « woven bone » est un os immature, non lamellaire caractérisé par une disposition anarchique des fibres de collagène.
Il est normalement présent chez l’embryon et chez l’enfant où il est progressivement remplacé par de l’os lamellaire, mais on le trouve également au niveau des cals de fractures, de certaines tumeurs osseuses primitives ou secondaires et la maladie osseuse de Paget.
L’os adulte normal est constitué d’os lamellaire résultant de l’orientation différente des fibres de collagène dans deux lamelles contiguës.
Cette texture lamellaire confère à l’os sa résistance mécanique.
B – ARCHITECTURE DE L’OS :
Elle s’organise en quatre compartiments.
L’os compact et l’os trabéculaire diffèrent selon l’agencement des lamelles osseuses.
La zone intermédiaire entre corticales et spongieux est l’endoste.
L’enveloppe externe des os est le périoste.
Le remodelage osseux s’exerce dans ces quatre compartiments mais à des degrés différents.
1- Os compact :
C’est l’os des corticales.
Il est formé par la juxtaposition d’ostéons, unités structurales élémentaires de l’os cortical dans lesquels les lamelles osseuses sont disposées de façon concentrique autour d’un canal central appelé canal de Havers où circulent les vaisseaux.
Les canaux de Havers sont reliés entre eux par des canaux transversaux, les canaux de Volkmann.
2- Os trabéculaire :
Appelé également os spongieux, il est constitué d’un réseau tridimensionnel de travées osseuses faites d’unités structurales élémentaires en plaques ou en arches, à texture lamellaire régulière.
Entre les travées osseuses se trouve la moelle hématopoïétique.
Cellules osseuses :
Elles assurent les différentes phases au cours du remodelage osseux.
A – OSTÉOCLASTES :
Ce sont les cellules responsables de la résorption osseuse.
L’ostéoclaste est une grosse cellule multinucléée pouvant renfermer de 2 à 30 noyaux et riche en enzymes lysosomales telles la phosphatase acide tartrate résistante ou la cathepsine k et des collagénases.
D’origine hématopoïétique, il appartient à la famille des monocytes/macrophages.
L’ostéoclaste est visible au fond des lacunes de résorption appelées lacunes de Howship, au contact de la matrice osseuse calcifiée.
La zone de contact est caractérisée par la présence de nombreuses vacuoles intracytoplasmiques et une bordure plissée.
À ce niveau, l’ostéoclaste est capable d’acidifier le milieu extracellulaire par la sécrétion de protons grâce à une pompe à protons, ce qui permet la solubilisation de la fraction minérale.
La digestion de la trame organique s’effectue ensuite sous l’action des enzymes protéolytiques contenues dans les lysosomes.
B – OSTÉOBLASTES :
L’ostéoblaste est la cellule sécrétrice des constituants de la matrice organique.
Son origine est mésenchymateuse et il dérive d’une cellule souche pluripotentielle commune aux chondrocytes, fibroblastes, myocytes et adipocytes. De forme allongée ou cuboïdale, les ostéoblastes tapissent la surface osseuse en cours de formation.
Leur cytoplasme renferme un abondant réticulum endoplasmique granuleux, un appareil de Golgi très développé et de nombreuses mitochondries témoins d’une synthèse protéique importante.
Leur fonction principale est la synthèse de la trame protéique de l’os (collagène et protéines non collagéniques).
À l’issue de la période de formation, les ostéoblastes peuvent se transformer en cellules bordantes ou en ostéocytes.
C – OSTÉOCYTES :
Ils proviennent de la transformation de certains ostéoblastes emmurés dans le tissu osseux, à l’intérieur d’une lacune périostéocytaire.
Au cours de cette transformation, les ostéoblastes perdent une grande quantité de leurs organites.
Ils possèdent de nombreux et fins prolongements cytoplasmiques qui leur permettent d’établir des contacts avec les autres ostéocytes et les cellules bordantes qui recouvrent la surface osseuse.
Le cytoplasme des ostéocytes renferme un abondant cytosquelette.
Les ostéocytes interviennent essentiellement dans la transmission des signaux mécanosensoriels et dans les échanges entre les cellules et le microenvironnement.
D – CELLULES BORDANTES :
Elles recouvrent les surfaces osseuses en phase quiescente.
Ce sont des cellules aplaties, avec un cytoplasme pauvre dont la principale fonction serait d’assurer la communication entre la surface osseuse, l’environnement cellulaire et les ostéocytes emmurés dans la matrice osseuse.
Elles jouent également un rôle durant la phase initiale du remodelage osseux.
Sous l’effet de certains stimuli, elles libèrent la surface osseuse permettant ainsi l’attraction des ostéoclastes.
Modelage et remodelage osseux :
Pendant l’enfance, le modelage et le remodelage osseux coexistent, alors que chez l’adulte seul le remodelage persiste.
A – MODELAGE OSSEUX :
Il assure la formation des os in utero et pendant l’enfance jusqu’à la maturité du squelette à l’adolescence.
Il résulte de deux mécanismes, l’ossification endochondrale et l’ossification de membrane.
1- Ossification endochondrale :
Elle assure la formation des os longs chez l’embryon.
Les cellules mésenchymateuses se différencient en chondroblastes puis en chondrocytes responsables de la synthèse d’une matrice extracellulaire riche en protéoglycanes et collagène de type II qui secondairement se calcifie.
Ce cartilage calcifié est envahi par des bourgeons vasculaires qui véhiculent les cellules précurseurs des ostéoclastes et des ostéoblastes.
Ce cartilage calcifié est ensuite colonisé par des ostéoblastes qui synthétisent un tissu osseux immature de texture tissée.
Ce tissu osseux immature est finalement résorbé par les ostéoclastes et remplacé par un tissu osseux lamellaire.
2- Ossification de membrane :
Elle siège au niveau des os plats et, contrairement à l’ossification endochondrale, les cellules mésenchymateuses se différencient directement en ostéoblastes qui élaborent une matrice osseuse de texture tissée.
Plus tard, à l’issue d’une séquence classique de remodelage, cet os tissé est progressivement remplacé par un os mature lamellaire.
B – REMODELAGE OSSEUX :
Tout au long de la vie, l’os est le siège de remaniements permanents.
Ce processus permet de préserver les propriétés biomécaniques du tissu osseux et d’assurer l’homéostasie minérale.
La séquence du remodelage osseux se déroule selon une chronologie bien précise en un même site résultant de l’activité d’une unité multicellulaire de base (basic multicellular unit ou BMU).
Cette activité de remodelage donne naissance aux unités de base du tissu osseux appelées ostéons dans l’os cortical et unités structurales élémentaires (basic structure unit ou BSU) dans l’os spongieux.
Elle débute par une phase d’activation des ostéoclastes qui conduit à la résorption osseuse suivie d’une phase de transition qui aboutit au recrutement des cellules ostéoprogénitrices, puis à la formation et à la minéralisation d’une nouvelle matrice osseuse.
À chaque instant, environ 5 % des surfaces intracorticales et 20 % des surfaces trabéculaires sont le siège d’un remodelage.
Ce processus implique un couplage étroit entre la phase de résorption et la phase de formation.
La durée moyenne d’une séquence de remodelage est de 4 à 6 mois.
1- Phase d’activation :
La séquence du remodelage débute en un point d’une surface osseuse quiescente recouverte par des cellules bordantes.
Ces cellules seraient capables de percevoir un signal d’initiation dont la nature exacte est inconnue mais qui pourrait être de nature hormonale, transmis par des cytokines produites localement ou relever d’un stimulus mécanique.
La captation de ce signal conduirait à la dégradation de la fine couche de matrice non minéralisée située sous les cellules bordantes, exposant ainsi la matrice minéralisée à l’action des ostéoclastes.
2- Phase de résorption :
Elle débute par l’activation des précurseurs ostéoclastiques présents dans la moelle osseuse au site de remodelage et conduit à leur différenciation en ostéoclastes matures et à leur attachement à la surface osseuse.
Les mécanismes contrôlant l’ostéoclastogenèse sont encore mal connus.
Toutefois, des études récentes ont montré que la différenciation et l’activité ostéoclastiques sont modulées par des facteurs libérés par les cellules stromales de la lignée ostéoblastique.
Leur synthèse varie avec l’âge et est modulée par certaines hormones telles les oestrogènes.
Ainsi, la synthèse d’interleukine 6 (IL-6) est stimulée par la parathormone et la 1,25 dihydroxyvitamine D3.
Les cellules stromales ostéoblastiques synthétisent également le macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) qui est un stimulateur de la résorption.
D’autres cytokines de type TNF-a produites par les monocytes ont un effet mitogénique sur les précurseurs ostéoclastiques et régulent la production de M-CSF et IL-11 par les cellules stromales.
Ces cytokines agissent par l’intermédiaire des voies de signalisation gp130.
Les cellules stromales ostéoblastiques expriment également RANK ligand (RANKL) qui stimule l’ostéoclastogenèse en agissant sur RANK situé à la surface des précurseurs ostéoclastiques mononucléés.
À l’inverse, l’ostéoprotégérine, facteur soluble également produit par les cellules ostéoblastiques agit comme un antagoniste de RANK ligand.
La production de RANK ligand et de l’ostéoprotégérine par les cellules stromales ostéoblastiques est sous la dépendance des hormones et des cytokines qui contrôlent la résorption osseuse.
Une fois attaché à la matrice osseuse, l’ostéoclaste crée un microenvironnement acide qui permet la dissolution de la phase inorganique qui précède la dégradation de la fraction protéique de la matrice osseuse grâce à l’équipement enzymatique de l’ostéoclaste.
La lacune de résorption ainsi créée est appelée lacune de Howship.
La phase de résorption dure environ 30 jours.
3- Phase de réversion :
C’est durant cette phase de transition qu’intervient le couplage entre résorption et formation.
Il a été suggéré que les facteurs favorisant la formation osseuse soient intégrés dans la matrice osseuse et relargués durant la phase de résorption.
Cela concernerait en particulier les insulin-like growth factors (IGF), les fibroblast growth factors (FGF), le transforming growth factor-b (TGF b), les bone morphogenic proteins (BMP) et le platelet derived growth factor (PDGF).
La surface osseuse ainsi libérée par les ostéoclastes et correspondant au fond de la lacune de Howship, appelée ligne cémentante, est riche en éléments tels que l’ostéopontine qui activerait les ostéoblastes.
Après 1 à 2 semaines, cette phase aboutit au recrutement des cellules ostéoprogénitrices dans la moelle osseuse.
4- Phase de formation :
Elle débute par la prolifération des cellules ostéoprogénitrices qui vont ensuite tapisser le fond de la lacune de Howship, au niveau de la ligne cémentante.
Les ostéoblastes vont alors synthétiser les constituants de la matrice protéique osseuse non encore minéralisée appelée ostéoïde.
La vitesse d’apposition de la matrice par les ostéoblastes est de 2 à 3 µm/j.
Puis après un délai de 10 à 15 jours, le tissu ostéoïde se minéralise par l’apposition de cristaux d’hydroxyapatite dans les espaces interfibrillaires du collagène.
Cette étape de minéralisation comporte une phase rapide appelée minéralisation primaire puis se poursuit plus lentement pendant une durée variable appelée minéralisation secondaire.
La durée de la minéralisation secondaire est liée à la fréquence du remodelage.
Ainsi, en cas de bas niveau de remodelage, la phase de minéralisation secondaire est allongée, d’où une augmentation de la minéralisation des BSU.
À l’inverse, une activation globale du remodelage conduit à un moindre degré de minéralisation du tissu osseux.
La durée de la phase d’ostéoformation est de 4 à 5 mois.
5- Phase quiescente :
Une fois la phase de formation achevée, les ostéoblastes laissent la place aux cellules bordantes qui vont recouvrir la surface osseuse et demeurer quiescentes jusqu’à une prochaine activation focale des ostéoclastes.
Vieillissement osseux :
Un juste équilibre entre les activités de résorption et de formation assure le maintien de la masse osseuse, mais cet équilibre n’est plus respecté au cours du vieillissement.
Il se produit avec l’âge et dans les deux sexes, une diminution progressive de l’épaisseur des unités structurales élémentaires alors que la profondeur des lacunes de résorption ne diminue pas.
Il en résulte un déficit de chaque unité structurale élémentaire.
En outre, chez la femme, au cours de la ménopause, la chute du taux des oestrogènes induit une accélération du remodelage osseux qui a pour conséquence une accentuation de la perte osseuse élémentaire.
Ce processus conduit à un amincissement et à une perforation des travées osseuses et donc une détérioration de la microarchitecture osseuse.
Il en résulte une fragilisation du squelette qui ne peut plus assurer ses fonctions de soutien, ce qui se traduit par la survenue de fractures le plus souvent vertébrales.
Méthodes d’investigations :
A – MARQUEURS BIOCHIMIQUES :
Ils reflètent globalement le remodelage osseux sur l’ensemble du squelette.
On distingue les marqueurs de la formation et de la résorption osseuse : les taux sériques de l’ostéocalcine et de la phosphatase alcaline osseuse donnent une évaluation de la formation osseuse.
La résorption osseuse est essentiellement reflétée par les taux urinaires des produits de dégradation du collagène : pyridinoline et déoxypyridinoline, tellopeptides C (u-CTX) et N (u- NTX) terminaux du collagène.
B – HISTOMORPHOMÉTRIE OSSEUSE :
L’analyse quantitative de biopsies osseuses transiliaques permet d’évaluer le remodelage osseux à l’échelle de l’unité structurale élémentaire.
L’histomorphométrie osseuse consiste en la mesure des paramètres qui reflètent la structure, la microarchitecture et le remodelage osseux.
C’est la seule méthode permettant d’étudier le tissu osseux à l’échelle de l’unité structurale élémentaire, c’est-à-dire au niveau intermédiaire d’organisation du tissu osseux.
L’observation qualitative sous lumière polarisée de coupes histologiques de biopsies transiliaques non décalcifiées permet d’apprécier la texture osseuse.
L’analyse quantitative mesure les paramètres de structure (le volume trabéculaire osseux, l’épaisseur des corticales), de microarchitecture (l’épaisseur et le nombre des travées, la distance séparant les travées) ainsi que les paramètres reflétant la connectivité osseuse.
La résorption osseuse est évaluée par l’étendue des surfaces de résorption, la profondeur des encoches de résorption et le nombre des ostéoclastes.
L’activité de formation est estimée par les surfaces, le volume et l’épaisseur des liserés ostéoïdes. En outre, l’utilisation du double marquage par la tétracycline permet une approche dynamique de la minéralisation primaire.
En effet, la tétracycline ayant la capacité de se fixer sur les fronts de calcification, elle marque d’un liseré fluorescent visible sous lumière ultraviolette la limite entre ostéoïde et os calcifié.
Cette technique permet de mesurer les paramètres dynamiques de la formation, en particulier la vitesse de minéralisation et de calculer l’activation frequency qui évalue la fréquence du remodelage osseux.
Conclusion :
La connaissance de la physiologie osseuse à l’échelle tissulaire et des facteurs contrôlant les différentes phases du remodelage osseux apparaît essentielle pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques responsables des ostéopathies diffuses et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques faisant appel soit à des agents antiostéoclastiques (oestrogènes, raloxifène, bisphosphonates), soit à des stimulateurs de l’ostéoformation (parathormone injectable), soit à des agents découplants (ranelate de strontium).

Histologie et cytologie de l’os normal

7 mai 2009

Histologie et cytologie de l’os normal
Introduction :
Le tissu osseux est un tissu conjonctif dont la composition, l’organisation et la dynamique assurent sa fonction mécanique de soutien et son rôle dans l’homéostasie minérale.
En outre, le tissu osseux renferme la moelle, siège de l’hématopoïèse.
Tout au long de la vie, l’os est constamment détruit puis reconstruit au cours des différentes phases du remodelage osseux
Chez l’adulte, le remodelage osseux fait suite au modelage qui se déroule jusqu’à la fin de la croissance.
Un bon équilibre entre les phases de résorption et de formation permet à l’os de conserver ses propriétés mécaniques.
D’autre part, grâce au remodelage, l’os joue un rôle important de réserve calcique capable selon les besoins de libérer ou d’incorporer du calcium.
Composition du tissu osseux :
Le tissu osseux est constitué d’une trame protéique sur laquelle se fixe la phase minérale qui représente 70 % du poids de l’os sec.
A- TRAME PROTÉIQUE :
Elle est constituée essentiellement de fibres de collagène de type I qui représentent environ 90 % de la phase organique de l’os entourées d’une substance fondamentale interfibrillaire.
La molécule de collagène est composée de trois chaînes polypeptidiques disposées en hélices.
Chaque fibre de collagène est faite de faisceaux de fibres primitives elles-mêmes constituées d’un faisceau de fibrilles à structure périodique de 500 à 700 Å d’épaisseur.
Les fibres de collagène sont arrangées parallèlement au sein d’une même lamelle osseuse, mais leur orientation varie d’une lamelle à l’autre, ce qui confère à l’os sa structure lamellaire.
La substance fondamentale interfibrillaire est constituée de composants variés tels que des glycoprotéines (ostéonectine, ostéopontine, sialoprotéine osseuse), des protéines contenant des résidus d’acide glutamique carboxylé (ostéocalcine), des phosphoprotéines, des phospholipides, des protéoglycanes, des cytokines et des facteurs de croissance.
La plus abondante des protéines est l’ostéocalcine qui représente 10 à 20 % des protéines non collagéniques.
Elle jouerait un rôle dans l’attraction des ostéoclastes dans les foyers de résorption et dans la minéralisation.
Plusieurs protéines non collagéniques telles l’ostéopontine, la sialoprotéine, la thrombospondine et la fibronectine renferment une séquence arginine-glycine-acide aspartique (RGD).
Cette séquence RGD caractérise les protéines d’adhésion cellulaire et est reconnue par certaines protéines membranaires appelées intégrines.
Ainsi, les intégrines présentes à la surface des ostéoblastes permettraient leur attachement à la matrice extracellulaire.
Des facteurs de croissance et des cytokines (transforming growth factor b ou TGFb, insulin-like growth factor ou IGF, ostéoprotégérine, tumor necrosis factor ou TNF, les interleukines et les bone morphogenic proteins ou BMP) sont également présents en petites quantités dans la matrice osseuse.
Ces facteurs protéiques jouent un rôle important dans l’activation et la différenciation cellulaire et interviennent dans le couplage entre la formation et la résorption.
B – SUBSTANCE MINÉRALE :
La phase inorganique de la matrice osseuse confère à l’os sa rigidité et sa résistance mécanique et représente aussi une importante réserve minérale.
En effet, environ 99 % du calcium de l’organisme, 85 % du phosphore, entre 40 et 60 % du sodium et du magnésium sont incorporés dans les cristaux qui constituent la substance minérale osseuse.
Elle est essentiellement composée de phosphate de calcium cristallisé sous forme d’hydroxyapatite.
Les cristaux d’hydroxyapatite ont une forme hexagonale, aplatie et sont disposés dans les espaces interfibrillaires.
Leur nombre et leur taille s’accroissent lentement au cours du processus lent de minéralisation secondaire succédant à la minéralisation primaire qui suit immédiatement la synthèse de matrice par les ostéoblastes et qui n’apporte d’emblée qu’environ 60 % de la charge tissulaire minérale.
Structure du tissu osseux :
A – TEXTURE DE L’OS :
L’os tissé ou « woven bone » est un os immature, non lamellaire caractérisé par une disposition anarchique des fibres de collagène.
Il est normalement présent chez l’embryon et chez l’enfant où il est progressivement remplacé par de l’os lamellaire, mais on le trouve également au niveau des cals de fractures, de certaines tumeurs osseuses primitives ou secondaires et la maladie osseuse de Paget.
L’os adulte normal est constitué d’os lamellaire résultant de l’orientation différente des fibres de collagène dans deux lamelles contiguës.
Cette texture lamellaire confère à l’os sa résistance mécanique.
B – ARCHITECTURE DE L’OS :
Elle s’organise en quatre compartiments.
L’os compact et l’os trabéculaire diffèrent selon l’agencement des lamelles osseuses.
La zone intermédiaire entre corticales et spongieux est l’endoste.
L’enveloppe externe des os est le périoste.
Le remodelage osseux s’exerce dans ces quatre compartiments mais à des degrés différents.
1- Os compact :
C’est l’os des corticales.
Il est formé par la juxtaposition d’ostéons, unités structurales élémentaires de l’os cortical dans lesquels les lamelles osseuses sont disposées de façon concentrique autour d’un canal central appelé canal de Havers où circulent les vaisseaux.
Les canaux de Havers sont reliés entre eux par des canaux transversaux, les canaux de Volkmann.
2- Os trabéculaire :
Appelé également os spongieux, il est constitué d’un réseau tridimensionnel de travées osseuses faites d’unités structurales élémentaires en plaques ou en arches, à texture lamellaire régulière.
Entre les travées osseuses se trouve la moelle hématopoïétique.
Cellules osseuses :
Elles assurent les différentes phases au cours du remodelage osseux.
A – OSTÉOCLASTES :
Ce sont les cellules responsables de la résorption osseuse.
L’ostéoclaste est une grosse cellule multinucléée pouvant renfermer de 2 à 30 noyaux et riche en enzymes lysosomales telles la phosphatase acide tartrate résistante ou la cathepsine k et des collagénases.
D’origine hématopoïétique, il appartient à la famille des monocytes/macrophages.
L’ostéoclaste est visible au fond des lacunes de résorption appelées lacunes de Howship, au contact de la matrice osseuse calcifiée.
La zone de contact est caractérisée par la présence de nombreuses vacuoles intracytoplasmiques et une bordure plissée.
À ce niveau, l’ostéoclaste est capable d’acidifier le milieu extracellulaire par la sécrétion de protons grâce à une pompe à protons, ce qui permet la solubilisation de la fraction minérale.
La digestion de la trame organique s’effectue ensuite sous l’action des enzymes protéolytiques contenues dans les lysosomes.
B – OSTÉOBLASTES :
L’ostéoblaste est la cellule sécrétrice des constituants de la matrice organique.
Son origine est mésenchymateuse et il dérive d’une cellule souche pluripotentielle commune aux chondrocytes, fibroblastes, myocytes et adipocytes. De forme allongée ou cuboïdale, les ostéoblastes tapissent la surface osseuse en cours de formation.
Leur cytoplasme renferme un abondant réticulum endoplasmique granuleux, un appareil de Golgi très développé et de nombreuses mitochondries témoins d’une synthèse protéique importante.
Leur fonction principale est la synthèse de la trame protéique de l’os (collagène et protéines non collagéniques).
À l’issue de la période de formation, les ostéoblastes peuvent se transformer en cellules bordantes ou en ostéocytes.
C – OSTÉOCYTES :
Ils proviennent de la transformation de certains ostéoblastes emmurés dans le tissu osseux, à l’intérieur d’une lacune périostéocytaire.
Au cours de cette transformation, les ostéoblastes perdent une grande quantité de leurs organites.
Ils possèdent de nombreux et fins prolongements cytoplasmiques qui leur permettent d’établir des contacts avec les autres ostéocytes et les cellules bordantes qui recouvrent la surface osseuse.
Le cytoplasme des ostéocytes renferme un abondant cytosquelette.
Les ostéocytes interviennent essentiellement dans la transmission des signaux mécanosensoriels et dans les échanges entre les cellules et le microenvironnement.
D – CELLULES BORDANTES :
Elles recouvrent les surfaces osseuses en phase quiescente.
Ce sont des cellules aplaties, avec un cytoplasme pauvre dont la principale fonction serait d’assurer la communication entre la surface osseuse, l’environnement cellulaire et les ostéocytes emmurés dans la matrice osseuse.
Elles jouent également un rôle durant la phase initiale du remodelage osseux.
Sous l’effet de certains stimuli, elles libèrent la surface osseuse permettant ainsi l’attraction des ostéoclastes.
Modelage et remodelage osseux :
Pendant l’enfance, le modelage et le remodelage osseux coexistent, alors que chez l’adulte seul le remodelage persiste.
A – MODELAGE OSSEUX :
Il assure la formation des os in utero et pendant l’enfance jusqu’à la maturité du squelette à l’adolescence.
Il résulte de deux mécanismes, l’ossification endochondrale et l’ossification de membrane.
1- Ossification endochondrale :
Elle assure la formation des os longs chez l’embryon.
Les cellules mésenchymateuses se différencient en chondroblastes puis en chondrocytes responsables de la synthèse d’une matrice extracellulaire riche en protéoglycanes et collagène de type II qui secondairement se calcifie.
Ce cartilage calcifié est envahi par des bourgeons vasculaires qui véhiculent les cellules précurseurs des ostéoclastes et des ostéoblastes.
Ce cartilage calcifié est ensuite colonisé par des ostéoblastes qui synthétisent un tissu osseux immature de texture tissée.
Ce tissu osseux immature est finalement résorbé par les ostéoclastes et remplacé par un tissu osseux lamellaire.
2- Ossification de membrane :
Elle siège au niveau des os plats et, contrairement à l’ossification endochondrale, les cellules mésenchymateuses se différencient directement en ostéoblastes qui élaborent une matrice osseuse de texture tissée.
Plus tard, à l’issue d’une séquence classique de remodelage, cet os tissé est progressivement remplacé par un os mature lamellaire.
B – REMODELAGE OSSEUX :
Tout au long de la vie, l’os est le siège de remaniements permanents.
Ce processus permet de préserver les propriétés biomécaniques du tissu osseux et d’assurer l’homéostasie minérale.
La séquence du remodelage osseux se déroule selon une chronologie bien précise en un même site résultant de l’activité d’une unité multicellulaire de base (basic multicellular unit ou BMU).
Cette activité de remodelage donne naissance aux unités de base du tissu osseux appelées ostéons dans l’os cortical et unités structurales élémentaires (basic structure unit ou BSU) dans l’os spongieux.
Elle débute par une phase d’activation des ostéoclastes qui conduit à la résorption osseuse suivie d’une phase de transition qui aboutit au recrutement des cellules ostéoprogénitrices, puis à la formation et à la minéralisation d’une nouvelle matrice osseuse.
À chaque instant, environ 5 % des surfaces intracorticales et 20 % des surfaces trabéculaires sont le siège d’un remodelage.
Ce processus implique un couplage étroit entre la phase de résorption et la phase de formation.
La durée moyenne d’une séquence de remodelage est de 4 à 6 mois.
1- Phase d’activation :
La séquence du remodelage débute en un point d’une surface osseuse quiescente recouverte par des cellules bordantes.
Ces cellules seraient capables de percevoir un signal d’initiation dont la nature exacte est inconnue mais qui pourrait être de nature hormonale, transmis par des cytokines produites localement ou relever d’un stimulus mécanique.
La captation de ce signal conduirait à la dégradation de la fine couche de matrice non minéralisée située sous les cellules bordantes, exposant ainsi la matrice minéralisée à l’action des ostéoclastes.
2- Phase de résorption :
Elle débute par l’activation des précurseurs ostéoclastiques présents dans la moelle osseuse au site de remodelage et conduit à leur différenciation en ostéoclastes matures et à leur attachement à la surface osseuse.
Les mécanismes contrôlant l’ostéoclastogenèse sont encore mal connus.
Toutefois, des études récentes ont montré que la différenciation et l’activité ostéoclastiques sont modulées par des facteurs libérés par les cellules stromales de la lignée ostéoblastique.
Leur synthèse varie avec l’âge et est modulée par certaines hormones telles les oestrogènes.
Ainsi, la synthèse d’interleukine 6 (IL-6) est stimulée par la parathormone et la 1,25 dihydroxyvitamine D3.
Les cellules stromales ostéoblastiques synthétisent également le macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) qui est un stimulateur de la résorption.
D’autres cytokines de type TNF-a produites par les monocytes ont un effet mitogénique sur les précurseurs ostéoclastiques et régulent la production de M-CSF et IL-11 par les cellules stromales.
Ces cytokines agissent par l’intermédiaire des voies de signalisation gp130.
Les cellules stromales ostéoblastiques expriment également RANK ligand (RANKL) qui stimule l’ostéoclastogenèse en agissant sur RANK situé à la surface des précurseurs ostéoclastiques mononucléés.
À l’inverse, l’ostéoprotégérine, facteur soluble également produit par les cellules ostéoblastiques agit comme un antagoniste de RANK ligand.
La production de RANK ligand et de l’ostéoprotégérine par les cellules stromales ostéoblastiques est sous la dépendance des hormones et des cytokines qui contrôlent la résorption osseuse.
Une fois attaché à la matrice osseuse, l’ostéoclaste crée un microenvironnement acide qui permet la dissolution de la phase inorganique qui précède la dégradation de la fraction protéique de la matrice osseuse grâce à l’équipement enzymatique de l’ostéoclaste.
La lacune de résorption ainsi créée est appelée lacune de Howship.
La phase de résorption dure environ 30 jours.
3- Phase de réversion :
C’est durant cette phase de transition qu’intervient le couplage entre résorption et formation.
Il a été suggéré que les facteurs favorisant la formation osseuse soient intégrés dans la matrice osseuse et relargués durant la phase de résorption.
Cela concernerait en particulier les insulin-like growth factors (IGF), les fibroblast growth factors (FGF), le transforming growth factor-b (TGF b), les bone morphogenic proteins (BMP) et le platelet derived growth factor (PDGF).
La surface osseuse ainsi libérée par les ostéoclastes et correspondant au fond de la lacune de Howship, appelée ligne cémentante, est riche en éléments tels que l’ostéopontine qui activerait les ostéoblastes.
Après 1 à 2 semaines, cette phase aboutit au recrutement des cellules ostéoprogénitrices dans la moelle osseuse.
4- Phase de formation :
Elle débute par la prolifération des cellules ostéoprogénitrices qui vont ensuite tapisser le fond de la lacune de Howship, au niveau de la ligne cémentante.
Les ostéoblastes vont alors synthétiser les constituants de la matrice protéique osseuse non encore minéralisée appelée ostéoïde.
La vitesse d’apposition de la matrice par les ostéoblastes est de 2 à 3 µm/j.
Puis après un délai de 10 à 15 jours, le tissu ostéoïde se minéralise par l’apposition de cristaux d’hydroxyapatite dans les espaces interfibrillaires du collagène.
Cette étape de minéralisation comporte une phase rapide appelée minéralisation primaire puis se poursuit plus lentement pendant une durée variable appelée minéralisation secondaire.
La durée de la minéralisation secondaire est liée à la fréquence du remodelage.
Ainsi, en cas de bas niveau de remodelage, la phase de minéralisation secondaire est allongée, d’où une augmentation de la minéralisation des BSU.
À l’inverse, une activation globale du remodelage conduit à un moindre degré de minéralisation du tissu osseux.
La durée de la phase d’ostéoformation est de 4 à 5 mois.
5- Phase quiescente :
Une fois la phase de formation achevée, les ostéoblastes laissent la place aux cellules bordantes qui vont recouvrir la surface osseuse et demeurer quiescentes jusqu’à une prochaine activation focale des ostéoclastes.
Vieillissement osseux :
Un juste équilibre entre les activités de résorption et de formation assure le maintien de la masse osseuse, mais cet équilibre n’est plus respecté au cours du vieillissement.
Il se produit avec l’âge et dans les deux sexes, une diminution progressive de l’épaisseur des unités structurales élémentaires alors que la profondeur des lacunes de résorption ne diminue pas.
Il en résulte un déficit de chaque unité structurale élémentaire.
En outre, chez la femme, au cours de la ménopause, la chute du taux des oestrogènes induit une accélération du remodelage osseux qui a pour conséquence une accentuation de la perte osseuse élémentaire.
Ce processus conduit à un amincissement et à une perforation des travées osseuses et donc une détérioration de la microarchitecture osseuse.
Il en résulte une fragilisation du squelette qui ne peut plus assurer ses fonctions de soutien, ce qui se traduit par la survenue de fractures le plus souvent vertébrales.
Méthodes d’investigations :
A – MARQUEURS BIOCHIMIQUES :
Ils reflètent globalement le remodelage osseux sur l’ensemble du squelette.
On distingue les marqueurs de la formation et de la résorption osseuse : les taux sériques de l’ostéocalcine et de la phosphatase alcaline osseuse donnent une évaluation de la formation osseuse.
La résorption osseuse est essentiellement reflétée par les taux urinaires des produits de dégradation du collagène : pyridinoline et déoxypyridinoline, tellopeptides C (u-CTX) et N (u- NTX) terminaux du collagène.
B – HISTOMORPHOMÉTRIE OSSEUSE :
L’analyse quantitative de biopsies osseuses transiliaques permet d’évaluer le remodelage osseux à l’échelle de l’unité structurale élémentaire.
L’histomorphométrie osseuse consiste en la mesure des paramètres qui reflètent la structure, la microarchitecture et le remodelage osseux.
C’est la seule méthode permettant d’étudier le tissu osseux à l’échelle de l’unité structurale élémentaire, c’est-à-dire au niveau intermédiaire d’organisation du tissu osseux.
L’observation qualitative sous lumière polarisée de coupes histologiques de biopsies transiliaques non décalcifiées permet d’apprécier la texture osseuse.
L’analyse quantitative mesure les paramètres de structure (le volume trabéculaire osseux, l’épaisseur des corticales), de microarchitecture (l’épaisseur et le nombre des travées, la distance séparant les travées) ainsi que les paramètres reflétant la connectivité osseuse.
La résorption osseuse est évaluée par l’étendue des surfaces de résorption, la profondeur des encoches de résorption et le nombre des ostéoclastes.
L’activité de formation est estimée par les surfaces, le volume et l’épaisseur des liserés ostéoïdes. En outre, l’utilisation du double marquage par la tétracycline permet une approche dynamique de la minéralisation primaire.
En effet, la tétracycline ayant la capacité de se fixer sur les fronts de calcification, elle marque d’un liseré fluorescent visible sous lumière ultraviolette la limite entre ostéoïde et os calcifié.
Cette technique permet de mesurer les paramètres dynamiques de la formation, en particulier la vitesse de minéralisation et de calculer l’activation frequency qui évalue la fréquence du remodelage osseux.
Conclusion :
La connaissance de la physiologie osseuse à l’échelle tissulaire et des facteurs contrôlant les différentes phases du remodelage osseux apparaît essentielle pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques responsables des ostéopathies diffuses et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques faisant appel soit à des agents antiostéoclastiques (oestrogènes, raloxifène, bisphosphonates), soit à des stimulateurs de l’ostéoformation (parathormone injectable), soit à des agents découplants (ranelate de strontium).

Histiocytoses héréditaires et sporadiques

7 mai 2009

Histiocytoses héréditaires et sporadiques

Introduction :
Les histiocytoses sont un groupe hétérogène de pathologies définies par la présence anormale dans les tissus de cellules ayant des caractéristiques communes (cellules non cohésives, noyau réniforme, cytoplasme abondant, chromatine différenciée) et qui sont soit des macrophages tissulaires, soit des cellules dendritiques.
La physiopathologie est assez polymorphe et variable selon la situation pathologique.
Dans certains cas, les histiocytes sont des macrophages exerçant leur fonction normale de phagocytose de substances biologiques produites ou non éliminées au cours d’erreurs innées du métabolisme (maladie de Gaucher , maladie de Fabry, maladie de Farber, maladies de Niemann-Pick).
Dans d’autres cas, la présence de ces cellules ne semble pas correspondre à une fonction donnée (histiocytoses primitives idiopathiques) comme dans la maladie d’Erdheim- Chester.
Histiocytoses de surcharge héréditaires (dyslipidoses) :
A – MALADIE DE GAUCHER :
La maladie de Gaucher est la plus fréquente des affections héréditaires du métabolisme des glycolipides.
Il s’agit d’une maladie génétique autosomique récessive due au déficit d’une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase.
Il s’ensuit une accumulation pathologique de glucosylcéramide principalement dans le foie , la rate et la moelle osseuse.
Les manifestations cliniques sont essentiellement hépatospléniques et osseuses ; les manifestations ostéoarticulaires sont fréquemment révélatrices et constituent les principales sources de morbidité et d’invalidité.
1- Épidémiologie :
L’incidence de la maladie de Gaucher est difficile à évaluer car la présentation de la maladie est très hétérogène, comprenant tous les intermédiaires entre des formes totalement asymptomatiques et des formes très graves.
Elle est comprise entre 1/30 000 et 1/50 000 dans la population générale, plus élevée chez les juifs ashkénazes puisqu’elle est évaluée à 1/850.
Le registre mondial de la maladie de Gaucher publié en 2000 regroupe 1 698 patients.
2- Pathogénie :
Le déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase, enzyme permettant d’hydrolyser le glucosylcéramide en céramide et glucose, conduit à une accumulation cellulaire de glucosylcéramide qui provient de la dégradation de la membrane cellulaire des hématies et des leucocytes ; dans le système nerveux central, il provient de la dégradation des gangliosides membranaires ; il s’accumule dans les lysosomes des macrophages, leur conférant l’aspect particulier des cellules de Gaucher.
Dans de rares cas, il a été trouvé un déficit d’un cofacteur de la bêta-glucocérébrosidase, la saposine.
Les lésions osseuses et viscérales peuvent être dues à des compressions vasculaires locales, une activation des macrophages par le biais d’une augmentation de production de cytokines, une synthèse accrue de catabolites toxiques du glucosylcéramide rendant compte de l’atteinte neurologique et une diminution de l’apoptose.
3- Génétique :
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive.
Le gène de la bêta-glucocérébrosidase est localisé en 1q21.
Les cinq mutations les plus fréquentes sont N370S, 84GG, L444P, IVS2 et Rec (réarrangement entre le gène et le pseudogène).
* Différents phénotypes :
Le type 1 concerne la majorité des patients (94 %) adultes , le plus souvent juifs ashkhénases, avec une grande hétérogénéité dans l’expression clinique, allant de formes parfaitement asymptomatiques à des expressions viscérales graves, handicapantes, parfois mortelles, sans atteinte neurologique en dehors de syndromes parkinsoniens récemment décrits. Le type 2 concerne moins de 1 % des patients.
C’est la forme la plus sévère et la plus rare, débutant avant 6 mois, comportant une atteinte respiratoire, une hépatosplénomégalie et un syndrome neurologique sévère précoce (hypertonie axiale, trismus, strabisme, convulsions).
Les traitements sont inefficaces et le décès survient généralement avant 2 ans.
Le type 3 concerne 5 % des patients, caractérisé par une atteinte neurologique d’apparition plus tardive, moins sévère que dans le type 2.
Il est divisé en trois sous-types.
* Relations entre le phénotype et le génotype :
Il existe une relation entre les principales mutations connues du gène de la bêta-glucocérébrosidase et l’expression phénotypique de la maladie.
La présence d’un allèle N370S exclut une atteinte neurologique en dehors des syndromes parkinsoniens.
À l’inverse, la présence de L444P/L444P et D409H/D409H est associée de façon très forte au développement d’une forme neurologique au cours de la vie.
Les malades porteurs de L444P/L444P ont des degrés d’atteinte viscérale variables, mais ne développent jamais de calcifications valvulaires cardiaques, de cataracte ou d’hydrocéphalie associées au génotype D409H/D409H.
La connaissance du génotype ne permet pas cependant de prédire avec certitude le phénotype (type 1, 2 ou 3).
Les familles à risque doivent bénéficier d’un conseil génétique.
Des possibilités de diagnostic anténatal existent à partir du dosage de la bêta-glucocérébrosidase à partir de cellules amniotiques, du tissu des villosités du chorion, ou de la recherche de mutations connues dans la famille ou à implication phénotypique forte.
4- Manifestations osseuses :
Les manifestions osseuses sont volontiers révélatrices de la maladie et une atteinte osseuse est présente dans 80 % des types 1 et 3, constituant la principale cause de morbidité et d’invalidité.
On observe des douleurs osseuses dans 60 % des cas et articulaires dans 60 %, des ostéonécroses dans 57 % et des infarctus osseux dans 40 %.
* Infiltration médullaire :
Le tissu osseux est infiltré par les cellules de Gaucher qui entraînent une érosion endostale et un élargissement de la cavité médullaire ; les phénomènes ischémiques contribueraient également à l’ostéopénie trabéculaire.
L’infiltration médullaire se traduit par des douleurs rachidiennes et/ou articulaires, et par une hypertransparence radiologique à type d’images lytiques, hétérogènes avec des zones d’ostéosclérose, volontiers bilatérales.
* Déformations osseuses (remodelage osseux insuffisant) :
La diminution de l’activité ostéoclastique entraîne une diminution du modelage et du remodelage des os jeunes aboutissant à des déformations de la partie distale du fémur ou proximale du tibia dite en « flacon d’Erlenmeyer », généralement de façon bilatérale et symétrique, avec une perte de la concavité de la région métaphysaire et un élargissement anormal de l’os à cet endroit.
Ce signe n’est pas pathognomonique et peut s’observer dans la maladie de Pyle, la maladie de Niemann-Pick, la dysplasie craniométaphysaire et l’ostéopétrose.
Cette anomalie est asymptomatique, découverte de manière fortuite ou lors d’un bilan d’ extension.
Il peut exister des déformations des corps vertébraux avec un affaissement des plateaux supérieurs et inférieurs, réalisant un aspect de « vertèbre en H » ; cette déformation peut se rencontrer dans certaines hémoglobinopathies.
Il pourrait s’agir soit d’un défaut de croissance à la jonction chondro-osseuse par atteinte vasculaire, soit d’un défaut de réparation d’un tassement précoce au cours de la croissance.
* Ostéopénie et fractures :
La diminution du nombre et de l’activité des ostéoprogéniteurs conduit à une diminution de la formation osseuse, et donc à une ostéopénie et à un risque accru de fractures.
La densité minérale osseuse de l’os trabéculaire et de l’os cortical est diminuée ; les marqueurs de résorption comme la pyridinoline et la désoxypyridoline urinaires sont augmentés, alors que les marqueurs de formation comme l’ostéocalcine ou les phosphatases alcalines osseuses restent dans des valeurs normales.
Les fractures vertébrales sont fréquentes (de 11 à 58 % des cas), chez les adultes mais aussi chez les enfants, avec quelques cas de compression médullaire.
Les fractures des os longs sont plus rares.
Il peut exister une érosion endostale bien visible sur certains os longs, notamment aux fémurs et aux tibias.
* Ostéonécroses et infarctus osseux :
L’ostéonécrose constitue la lésion osseuse la plus classique de la maladie de Gaucher.
Sa fréquence est de l’ordre de 50 % dans le type 1.
Les lésions d’ostéonécrose aseptique dans la maladie de Gaucher sont volontiers multiples et touchent les têtes humérales et fémorales, les condyles fémoraux et les plateaux tibiaux.
L’ostéonécrose médullaire se caractérise par des zones intramédullaires de densité élevée prédominant sur le bassin, et en particulier sur la sacro-iliaque.
Les infarctus osseux se manifestent le plus souvent par une symptomatologie douloureuse importante, siégeant au bassin ou sur un os long, avec des signes inflammatoires locaux, une réaction fébrile faisant craindre une complication infectieuse et pouvant dans certains cas révéler la maladie.
Les symptômes peuvent durer de plusieurs jours à plusieurs semaines.
Dans la corticale, l’infarctus osseux peut aboutir à une formation d’os nouveau intracortical donnant un aspect dit d’« os dans l’os ».
La splénectomie serait un facteur de risque important d’ostéonécrose du fémur, du tibia et de l’humérus : 14/15 (93 %) versus 21/36 (58 %) dans une série de 51 patients atteints de maladie de Gaucher avec ou sans ostéonécrose.
Le sexe masculin est un facteur de risque d’ostéonécrose humérale et du fémur distal.
* Infections ostéoarticulaires :
Il est classiquement décrit une augmentation de la fréquence des ostéomyélites dans la maladie de Gaucher dont la symptomatologie initiale n’est pas forcément facile à distinguer des « crises osseuses » ; en pratique, il semble qu’elles soient très rares et qu’elles aient été surévaluées en raison de l’allure très inflammatoire de ces « crises osseuses ».
Elles sont favorisées par la pratique d’une ponction-biopsie osseuse à visée diagnostique, qui doit donc être évitée en raison de son risque iatrogène potentiel sur ce terrain.
De ce fait, il faut utiliser au maximum les prélèvements bactériens périphériques (hémocultures…), des scintigraphies répétées, la tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
Un germe atypique est souvent en cause et il faut en particulier rechercher des germes anaérobies. Les arthrites septiques sont rares.
5- Atteintes rares :
Des atteintes plus rares ont été décrites, à type de polyarthrite migratrice, d’atteintes des sacro-iliaques ou de la symphyse pubienne, de discopathies destructrices.
6- Imagerie à visée osseuse :
L’imagerie conventionnelle suffit souvent à évoquer le diagnostic.
Le problème vient de la possibilité d’aspects radiographiques similaires dans d’autres maladies, notamment dans les hémoglobinopathies et en particulier la drépanocytose.
La scintigraphie osseuse au 99mTechnétium permet une cartographie des différentes localisations osseuses de la maladie, notamment au début de la prise en charge.
Il s’agit en général d’hyperfixations ou d’hypofixations à la phase toute initiale d’un infarctus osseux.
La tomodensitométrie peut avoir un intérêt pour préciser une atteinte articulaire ou un envahissement des parties molles en cas d’infection.
L’IRM permet de voir précocement les lésions d’infarctus osseux ou d’ostéonécrose, les lésions infectieuses et les parties molles, mais également une modification du signal médullaire témoignant de l’infiltration pathologique.
On observe alors un signal de type « graisseux » avec un hypersignal en séquence T1 mais aussi T2.
Une corrélation entre l’activité médullaire et l’activité de la maladie a été montrée.
7- Atteintes non osseuses :
Une splénomégalie est palpée dans 95 % des cas, parfois responsable de douleurs liées à un infarctus splénique pouvant se compliquer de surinfection et engager le pronostic vital.
C’est l’hypersplénisme qui est au premier plan, avec une thrombopénie et parfois des saignements sévères.
Ces anomalies se corrigent après splénectomie mais récidivent.
En outre, la splénectomie favorise le développement de lésions d’autres organes ou l’aggravation de lésions préexistantes, notamment sur le plan osseux.
Une hépatomégalie est retrouvée dans 80 % des cas, aggravée par la splénectomie, rarement compliquée d’une cirrhose avec hypertension portale.
L’asthénie est fréquente, retentissant sur la qualité de vie mesurée sur l’échelle SF36 qui se normalise sous traitement.
L’atteinte pulmonaire peut avoir des causes extrinsèques comme une compression viscérale ou des fractures vertébrales et costales ; mais il existe des infiltrations spécifiques des capillaires et du parenchyme pouvant conduire à la fibrose et plus rarement à une hypertension artérielle pulmonaire.
La réponse au traitement enzymatique substitutif est variable.
Outre les manifestations neurologiques extrêmement sévères caractérisant les stades 2 et 3, des syndromes extrapyramidaux ont été décrits dans les formes de type 1, pouvant parfois précéder les manifestations de la maladie de Gaucher elle-même.
Les atteintes cardiaques, digestives, rénales et oculaires sont exceptionnelles.
Le risque d’hémopathie serait multiplié par 14,7 et de cancer solide par 3,6.
8- Diagnostic :
* Myélogramme ou biopsie ostéomédullaire :
Ils permettent de mettre en évidence des cellules de Gaucher, qui sont de grosses cellules macrophagiques dont le cytoplasme est plissé et qui contiennent des inclusions lysosomales constituées de glucosylcéramide.
Il existe de la bêta-glucocérébrosidase dans ces inclusions, mais elle n’est pas fonctionnelle.
Cependant, les cellules de Gaucher ne sont pas spécifiques de la maladie.
En effet, on peut retrouver des cellules avec les mêmes caractéristiques cytologiques (« pseudo-Gaucher ») dans la leucémie myéloïde chronique, au cours du myélome ou d’autres hémopathies.
Le myélogramme permet de caractériser le type de cytopénie.
* Dosage de la bêta-glucocérébrosidase :
Il permet de poser le diagnostic.
Il est fait sur leucocytes circulants, sur culture de fibroblastes cutanés, mais également sur cellules amniotiques ou trophoblastiques dans le cadre d’un diagnostic prénatal.
Les valeurs de l’activité enzymatique sont de 10 à 30 % des valeurs normales, parfois moins.
Le taux n’est pas prédictif de la sévérité de la maladie.
* Recherche de mutations :
On peut rechercher les cinq mutations les plus fréquentes par polymerase chain reaction, dont on a vu qu’elles avaient des liens avec l’expression clinique de la maladie.
L’absence d’une de ces cinq mutations ne doit pas faire écarter le diagnostic puisqu’on décompte environ 200 mutations différentes.
* Marqueurs biologiques :
Certains marqueurs biologiques sont le reflet de la thésaurismose.
Il s’agit en premier lieu des cytopénies qui découlent de la splénomégalie et du syndrome d’hypersplénisme qu’elle entraîne.
La plus habituelle est la thrombopénie, notamment chez les patients non splénectomisés.
Le myélogramme, outre les cellules de Gaucher qu’il peut mettre en évidence, permet d’en préciser le mécanisme, soit central par infiltration médullaire, soit périphérique par destruction ou séquestration splénique.
L’anémie est souvent au second plan.
Les neutropénies sont parfois sévères.
Il peut exister des troubles de la coagulation à type d’allongement du temps de céphaline activé, soit sans déficit en facteur de coagulation, dû à l’interférence des sphingolipides avec les protéines de la coagulation, soit lié à une diminution des facteurs de coagulation par consommation par les macrophages activés.
Les accidents hémorragiques sont rares en dehors des thrombopénies sévères.
Il existe une augmentation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hypergammaglobulinémie polyclonale (mais aussi parfois des gammapathies monoclonales de signification inconnue et des myélomes), une hyperferritinémie avec un fer sérique et un coefficient de saturation de la transferrine normaux, témoignant d’une activation de la fonction macrophagique.
L’augmentation des phosphatases acides tartrate-résistantes (isoenzyme 5b) et de la chitotriosidase (jusqu’à 600 fois les valeurs normales) reflète l’atteinte lysosomale.
Ces éléments sont de bons moyens de suivi de l’évolution de la maladie, notamment sous traitement.
Ils ne sont pas spécifiques puisqu’ils sont élevés dans d’autres affections lysosomales comme la maladie de Niemann-Pick, la sarcoïdose ou la leishmaniose viscérale. Dans 6 % de la population générale, la chitotriosidase est indosable du fait d’une mutation du gène.
La néoptérine, l’adénosine désaminase, la bêta-hexosaminidase sont également augmentées et il existe une bonne corrélation de toutes ces molécules, ainsi que de l’angiotensine convertase et de la chitotriosidase, avec le degré d’activation des monocytes/ macrophages, mais pas entre les molécules, ce qui suggère qu’elles représentent un aspect différent de cette activation.
Les lymphocytes T pourraient jouer un rôle régulateur de l’activité ostéoclastique.
Chez les patients ayant une atteinte osseuse, il a été observé des taux de lymphocytes TCD8 plus bas, corrélés à des taux plus élevés de phosphatases acides tartrate-résistantes, reflétant l’activité accrue des ostéoclastes.
L’augmentation du catabolisme du cholestérol (LDL et HDL) par les macrophages dans la maladie de Gaucher conduit à une diminution de la cholestérolémie.
Même les porteurs sains ont des taux de cholestérol plus bas, ce qui suggère un lien génétique entre le locus du gène de la bêta-glucocérébrosidase et celui de l’hypo-alipoprotéinémie familiale qui donne des coronaropathies précoces et dont le gène n’a pas été identifié.
9- Traitement :
* Traitement symptomatique :
La douleur, et tout particulièrement la douleur osseuse, doit être prise en charge par des antalgiques de niveau I et II, voire des morphiniques. Une immobilisation peut être utile.
La splénectomie a perdu beaucoup de ses indications (complications hématologiques) depuis que le traitement substitutif est disponible ; elle est actuellement réservée aux échecs de la thérapie substitutive et aux situations d’urgence.
Les traitements de l’appareil locomoteur et de son handicap, en dehors de la douleur, font appel aux arthroplasties, notamment en cas d’ostéonécrose.
Il faut prendre garde aux infections postopératoires, souvent à germes atypiques, et entourer le geste d’une antibiothérapie parfois prolongée active contre les bactéries à Gram positif 7 jours après l’intervention chirurgicale.
La raréfaction osseuse peut bénéficier dans les cas sévères de traitements par bisphosphonates.
Le pamidronate par voie intraveineuse a montré une efficacité, au moins sur la densité minérale osseuse.
* Traitement substitutif :
Il s’agit d’un changement considérable dans la prise en charge des malades et du premier traitement « étiologique » dans une thésaurismose.
En 1991, Barton et al. produisent une enzyme partiellement déglycosylée, dévoilant des résidus mannose, capable de se fixer à des récepteurs macrophagiques spécifiques et permettant son internalisation dans la cellule vers les lysosomes : c’est l’aglucérase (Cérédaset).
À partir de 1996, l’enzyme est produite à partir de cellules CHO : c’est l’imiglucérase (Cérézymet).
Il existe moins de risque potentiel de transmission infectieuse avec la nouvelle molécule.
La posologie utilisée est de 60 UI/kg/15 jours en perfusions de 2 à 3 heures.
Il est possible de diminuer les doses par la suite en fonction de la réponse clinique et biologique à 45 UI/15 jours puis 30 UI/15 jours.
En France, l’autorisation du traitement est soumise à l’approbation d’un comité national d’évaluation (Comité d’étude du traitement de la maladie de Gaucher [CETG]).
La raison en est le coût extrêmement élevé du médicament.
En mai 2003, le prix d’un flacon de 400 UI était de 1771,26 , soit pour un patient de 70 kg un coût annuel de 446 352 (2 936 264 F) !
Le traitement s’adresse aux patients ayant une forme symptomatique de maladie de Gaucher de type 1 et à l’ensemble des malades de type 3.
Il n’y a pas d’indication pour le type 2 car le traitement n’a pas d’influence sur l’évolution de la maladie neurologique.
La tolérance est généralement bonne ; de 10 à 15 % des patients développent des anticorps, mais il y a peu de réactions anaphylactiques ou de résistance au traitement.
La grossesse reste une contre-indication.
Le traitement est efficace sur l’asthénie, les douleurs osseuses et abdominales, l’hépatosplénomégalie. Les atteintes radiologiques mettent beaucoup plus de temps à régresser, quand elles régressent.
Les atteintes neurologiques et l’hypertension artérielle pulmonaire ne semblent pas répondre au traitement substitutif.
Les cytopénies et les marqueurs diminuent sous traitement mais récidivent à l’arrêt.
Il existe une amélioration de la qualité de vie.
* Thérapie génique :
Il s’agit d’introduire le gène de la bêta-glucocérébrosidase dans des cellules souches hématopoïétiques que l’on va réinjecter au patient, mais les taux de bêta-glucocérébrosidase restent encore trop faibles pour obtenir un effet clinique.
L’enjeu des recherches actuelles est de trouver des méthodes permettant de concentrer les cellules transfectées.
* Autres voies thérapeutiques :
Le traitement substitutif ne permet pas de résoudre tous les problèmes liés à la maladie, car il nécessite un traitement parentéral continu et n’est pas efficace sur certaines manifestations cliniques installées ou sur les formes neurologiques.
De plus, son coût est exorbitant.
Les allogreffes médullaires ont donné de bons résultats ; mais le risque thérapeutique étant majeur, elles ne méritent d’être tentées que dans les formes neurologiques graves.
Un essai avec une molécule dénommée OGT 918 (N-butyldéoxynojirimycine) ou miglustat a montré une efficacité modérée. Cette molécule diminue les taux de substrat de la bêta-glucocérébrosidase.
Elle a l’avantage d’une prise orale (100 mg trois fois par jour), mais a une efficacité moindre que le traitement substitutif et des effets secondaires fréquents (diarrhée, perte de poids, neuropathie périphérique).
Cependant, le miglustat (Zavescat) a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne en novembre 2002.
Son indication semble être réservée actuellement aux cas d’intolérance ou d’inefficacité du traitement substitutif.
B – MALADIE DE FABRY :
La maladie de Fabry est une sphingolipidose de transmission récessive liée au chromosome X, due à un déficit partiel ou complet de l’alpha-galactosidase, conduisant à l’accumulation de glycophospholipides dans les lysosomes des cellules endothéliales et musculaires lisses des vaisseaux, épithéliales de la cornée, des glomérules et tubules rénaux, dans les cardiomyocytes et les ganglions du système nerveux autonome.
Ce déficit métabolique entraîne une neuropathie douloureuse, des angiokératomes, une cardiomyopathie, une encéphalopathie ischémique avec accidents vasculaires cérébraux et une insuffisance rénale.
1- Formes cliniques :
Dans sa forme classique, la maladie atteint les hommes hémizygotes et débute dans l’enfance ou l’adolescence par des acroparesthésies et des angiokératomes suivis d’une atteinte oculaire, cardiorespiratoire, neurologique, digestive et rénale.
Les manifestations ostéoarticulaires comportent un gonflement périarticulaire des genoux, des coudes et des petites articulations distales des doigts qui sont déformées et limitées en extension, une ostéonécrose de la tête fémorale et de l’astragale, une raréfaction osseuse thoracolombaire.
L’activité alpha-galactosidase A est effondrée.
La forme atypique ne comporte pratiquement que des troubles cardiaques d’apparition tardive (hypertrophie ventriculaire, arythmie, atteinte valvulaire), en raison d’une activité résiduelle (de 5 à 35 %) de l’alpha-galactosidase.
Chez les femmes hétérozygotes, conductrices de la maladie, la symptomatologie clinique commence plus tardivement et reste le plus souvent modérée ; une dystrophie cornéenne asymptomatique est présente dans 70 % des cas, des angiokératomes modérés dans 30 % et une neuropathie douloureuse dans moins de 10 %.
Les atteintes viscérales sévères sont rares.
La détection de la mutation du gène GLA permet l’identification des conductrices.
Le diagnostic prénatal repose sur le dosage de l’activité enzymatique sur villosités choriales ou cellules amniotiques.
2- Traitement :
Le traitement comporte des mesures symptomatiques (douleurs), la dialyse et la transplantation pour les insuffisants rénaux terminaux.
Deux traitements substitutifs enzymatiques ont eu en 2001 une autorisation de mise sur le marché en Europe : l’agalsidase alpha (Replagalt) et l’agalsidase bêta (Fabrazymet).
3- Maladie de Farber :
La maladie de Farber (ou lipogranulomatose) est une affection rare et progressive de l’enfance, due à un déficit en céramidase acide lysosomale, responsable d’une accumulation intracellulaire de céramides dans les reins, le foie, les poumons, les ganglions lymphatiques et la peau.
Ce déficit entraîne un retard de croissance et se révèle au cours des premiers mois de la vie par des déformations articulaires douloureuses, des nodules périarticulaires et sous-cutanés multiples, une voix rauque et une insuffisance respiratoire.
Les nodules augmentent en taille et en nombre au cours de l’évolution, le plus souvent sur les interphalangiennes des mains, des poignets, des coudes et des chevilles ; ils peuvent se développer dans la conjonctive, les oreilles, le nez, l’occiput et le rachis.
Le décès survient dans les premières années de la vie.
Certaines formes sont d’apparition plus tardive.
L’histologie montre une infiltration des cartilages, des os et des tissus mous par des histiocytes et des macrophages contenant des corps de Farber dans leurs vacuoles, des cellules spumeuses au sein d’un granulome.
C – MALADIES DE NIEMANN-PICK :
Les maladies de Niemann-Pick sont aujourd’hui classées en deux catégories : celles dues au déficit primitif en sphingomyélinase acide (types A et B) et celle due au déficit d’une protéine (NPC1) régulant le transport intracellulaire du cholestérol-LDL (type C).
Une infiltration de cellules spumeuses et une organomégalie sont les caractères communs à cet ensemble de pathologies héréditaires.
Soulignons qu’une atteinte neurologique sévère survient uniquement dans les types A et C, et non dans le type B.
L’accumulation de lipides, et en particulier de sphingomyéline, peut être trouvée dans les cellules réticuloendothéliales et parenchymateuses de nombreux tissus, les gouttelettes lipidiques incluses dans le cytoplasme des macrophages prenant une couleur « bleu de mer » après coloration de May-Grünwald-Giemsa.
1- Manifestations cliniques :
Les malades de type A ont un taux résiduel de sphingomyélinase de moins de 5 % ; l’affection débute tôt dans l’enfance et se traduit par une hépatomégalie et une atteinte neurologique conduisant au décès dans les 3 premières années de la vie.
Les malades de type B ont un taux résiduel de sphingomyélinase de 5 à 10 % ; il existe aussi une hépatosplénomégalie facilement repérable dans l’enfance, mais il n’y a pas d’atteinte neurologique, ce qui permet la survie à l’âge adulte.
C’est la présence ou non d’une infiltration pulmonaire qui détermine le pronostic dans ces formes tardives.
Les malades de type C ont des manifestations cliniques plus hétérogènes, avec une hépatosplénomégalie variable mais des atteintes neurologiques sévères (hypotonie, ataxie, dystonie, retard mental) conduisant à un décès dans la première décennie pour la forme infantile, dans la deuxième décennie pour la forme juvénile.
Le début à l’âge adulte est rare.
2- Manifestations ostéoarticulaires :
Les cellules spumeuses s’accumulent dans la moelle osseuse et modifient les travées osseuses, de façon relativement fréquente dans le type B où la survie est prolongée.
Dans les os longs, la corticale est amincie ; la taille et le nombre des travées de l’os spongieux sont diminués, entraînant une hypertransparence osseuse et un élargissement de la médullaire que l’on retrouve dans la maladie de Gaucher ; l’infiltration de la moelle osseuse des os longs peut être précisée par l’IRM.
Les mêmes modifications peuvent toucher les os tubulaires des mains, dans les types B et C.
Une déformation en coxa valga est fréquente dans les types A et C.
Des fractures vertébrales ont été décrites dans le type B.
L’ossification de nombreux noyaux secondaires peut être retardée.
Il n’y a pas cependant de lésions lytiques ni d’ostéonécrose comme dans la maladie de Gaucher. Le seul traitement spécifique est la greffe de moelle osseuse.
La thérapie enzymatique substitutive n’est pas encore disponible.
Histiocytoses sporadiques :
A – MALADIE DE CHESTER-ERDHEIM :
La maladie de Chester-Erdheim fait partie du cadre nosologique des histiocytoses non langerhansiennes.
Un cardiologue américain Chester et un anatomopathologiste viennois Erdheim ont les premiers décrit en 1930 une forme de granulomatose lipoïdique distincte des autres maladies histiocytaires.
À ce jour, plus d’une centaine de cas ont été publiés, le plus souvent sous forme d’observations isolées.
La plus importante revue de la littérature a été réalisée en 1996 par Veyssier-Bellot et al. qui ont colligé 59 cas, dont sept personnels.
La maladie a été observée à tout âge (de 7 à 84 ans) et sans prédominance selon le sexe.
1- Manifestations cliniques :
* Atteinte osseuse :
Les douleurs osseuses sont présentes chez près de la moitié des patients et représentent le signe clinique le plus fréquent.
Elles touchent préférentiellement les membres inférieurs, et particulièrement les genoux, les tibias et les chevilles.
Elles peuvent s’accompagner d’une augmentation de la chaleur locale, voire d’un gonflement et d’une rougeur. Parfois permanentes, elles peuvent aussi évoluer par poussées.
Les radiographies standard mettent en évidence une ostéosclérose bilatérale et symétrique des os longs, médullaire et corticale, touchant principalement les régions diaphysaires et métaphysaires.
Les os longs le plus fréquemment atteints sont les fémurs, les tibias, les péronés, les cubitus, les radius et les humérus.
Plus rarement, des zones d’ostéolyse sont associées sur les os longs et parfois les os plats. Le squelette axial est beaucoup plus rarement atteint.
La scintigraphie osseuse révèle une hyperfixation symétrique des os longs ; elle permet une évaluation de l’extension des lésions osseuses et le suivi des lésions, en particulier après traitement.
L’IRM montre une diminution du signal dans les séquences pondérées en T1 correspondant au remplacement de la moelle osseuse par l’infiltration lipidique.
Sur les séquences pondérées en T2, il existe des zones d’hyposignal ou d’hypersignal selon l’intensité de l’ostéosclérose.
* Atteintes extraosseuses :
Elles sont rapportées dans près de la moitié des cas et sont très variées.
L’atteinte rétropéritonéale est le plus souvent asymptomatique.
Plus rarement, elle est responsable d’une hydronéphrose et de douleurs abdominales.
La tomodensitométrie permet de mettre en évidence les dépôts xanthogranulomateux rétropéritonéaux.
Les lésions peuvent toucher également les reins par envahissement périrénal.
L’exophtalmie est liée aux dépôts xanthogranulomateux rétroorbitaires et fait courir le risque de cécité.
Elle peut être révélatrice de la maladie.
Elle est le plus souvent bilatérale, symétrique et douloureuse.
Elle est bien mise en évidence par la tomodensitométrie et l’IRM qui montrent l’envahissement orbitaire avec atteinte des nerfs optiques et des muscles oculomoteurs.
Les manifestations endocriniennes sont dominées par le diabète insipide.
Plus rarement peuvent être observées une hyperprolactinémie et une insuffisance gonadotrope.
Les localisations cutanées se résument à des xanthomes plans touchant le plus souvent les paupières mais pouvant également atteindre le tronc.
Les manifestations neurologiques sont protéiformes, présentes dans un tiers des cas, essentiellement à type de syndrome cérébelleux, plus rarement à type de compression médullaire.
L’IRM permet de confirmer les localisations cérébrales symptomatiques, de dépister des localisations infracliniques et d’apprécier l’atteinte épidurale.
Elle montre des signaux hyperintenses sur les séquences en T2 avec rehaussement après injection de gadolinium.
Des dépôts le long de la dure-mère, de la faux du cerveau ainsi que de la tente du cervelet peuvent être ainsi détectés.
Le liquide céphalorachidien est le plus souvent normal ; il existe parfois une hyperprotéinorachie.
Les manifestations pulmonaires sont de type bronchique, pulmonaire ou pleural.
La radiographie standard montre un aspect de pneumopathie interstitielle prédominant aux sommets.
Sur la tomodensitométrie, il existe des opacités réticulaires et centrolobulaires, et des zones avec aspect de verre dépoli. Un épaississement de la plèvre viscérale peut être associé.
La granulomatose lipidique peut toucher plus rarement le péricarde, les muscles et la glande mammaire.
* Signes généraux :
Ils sont présents dans 18 % des cas.
Ils sont le plus souvent associés aux formes avec atteinte extraosseuse et sont constitués par une altération de l’état général (asthénie, amaigrissement) et de la fièvre.
2- Signes biologiques :
Il n’existe aucun signe biologique spécifique.
Le syndrome inflammatoire est l’anomalie le plus fréquemment rencontrée.
Le bilan lipidique est normal. Le bilan phosphocalcique est le plus souvent normal.
Une augmentation des phosphatases alcalines a parfois été rapportée.
Exceptionnellement, il peut exister une élévation de l’ostéocalcine.
3- Anatomie pathologique :
Les sites de biopsie le plus souvent utilisés sont l’os, les masses rétropéritonéales, les masses rétro-orbitaires et la peau.
L’examen histologique met en évidence une infiltration par des histiocytes spumeux riches en graisse associée à une fibrose.
À côté de ces histiocytes, il existe des cellules géantes multinucléées de type cellules de Touton.
En revanche, il n’y a pas d’infiltrat éosinophile.
L’immunohistochimie montre que les histiocytes sont très fortement positifs avec le marquage CD 68.
En revanche, ils sont le plus souvent négatifs avec les marquages CD 1a et S100.
Ces deux caractéristiques permettent de différencier la maladie de Chester-Erdheim de l’histiocytose langerhansienne.
De plus, l’examen en microscopie électronique ne retrouve jamais de granules de Bierbeck ni de corps X.
4- Pathogénie :
La pathogénie de la maladie de Chester-Erdheim n’est à ce jour pas parfaitement élucidée.
L’hypothèse d’une maladie métabolique responsable d’une anomalie de stockage des lipides est sous-tendue par l’étude biochimique des lésions qui montre une prédominance d’esters de cholestérol.
L’hypothèse d’une maladie néoplasique a été aussi soulevée devant la mise en évidence d’une prolifération clonale.
La recherche d’une clonalité s’est avérée positive chez trois patients en étudiant après extraction de l’acide désoxyribonucléique le gène du récepteur androgène humain (Humara) en polymerase chain reaction.
Cependant, cette recherche n’est pas constamment positive.
5- Frontière nosologique :
L’association de la maladie de Chester-Erdheim à une histiocytose langerhansienne a été rapportée à plusieurs reprises.
Cette association pourrait s’expliquer par deux hypothèses : soit l’intervention d’un stimulus commun induisant la prolifération indépendante des deux lignées cellulaires, soit une transformation d’une histiocytose langerhansienne en une maladie de Chester-Erdheim.
Cette deuxième hypothèse est sous-tendue par l’apparition possible à la phase tardive de l’histiocytose langerhansienne d’un processus fibrosant et d’une accumulation de lipophages avec la disparition éventuelle du marquage par le CD1a.
6- Pronostic :
Dans la série de 59 patients de Veyssier-Belot et al., 22 décès ont été observés dans un délai allant de 3 mois à 10 ans.
La sévérité du pronostic est réglée par l’existence de localisations extraosseuses.
Ce sont les localisations neurologiques, pulmonaires, cardiaques et rénales qui sont les plus graves.
Cependant, les formes initialement osseuses peuvent secondairement se compliquer de localisations viscérales.
7- Traitement :
Le traitement n’est absolument pas codifié. En cas de localisations osseuses douloureuses résistant aux antalgiques usuels, la radiothérapie a été préconisée.
Dans les cas avec atteintes viscérales, la corticothérapie utilisée seule s’est avérée le plus souvent inefficace.
La chimiothérapie par vinblastine, doxorubicine, étoposide ou méthotrexate a été efficace dans un faible nombre de cas. Enfin, l’intérêt du traitement par interféron alpha a été décrit.
B – RÉTICULOHISTIOCYTOSE MULTICENTRIQUE (RHM) :
La RHM est une maladie systémique rare, d’étiologie inconnue, caractérisée par une atteinte cutanée et une polyarthrite destructrice.
Elle est liée à une accumulation d’histiocytes et de cellules géantes dans la peau, dans les articulations et parfois dans l’os.
Elle entre dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique dans un quart des cas.
Elle peut être associée à la tuberculose ou à des pathologies auto-immunes.
Cette pathologie est décrite sous plusieurs vocables : réticulohistiocytose, dermatoarthrite lipoïdique, xanthomatose cutanée normolipidémique, histiocytose à cellules géantes.
Mais la dénomination RHM est maintenant la plus utilisée.
La première description de RHM a été rapportée il y a plus de deux siècles, puis précisée en 1969 par Barrow et Holubar avec une série de 33 cas.
Plus de 200 cas ont été rapportés dans la littérature, le plus souvent sous forme de cas isolés.
1- Épidémiologie :
Cette affection est rare.
Elle touche le plus souvent les femmes avec un sex-ratio de 2/3.
Il n’a pas été retrouvé de prédisposition familiale.
Elle peut survenir à tout âge (forme pédiatrique et sénile), et particulièrement entre 40 et 50 ans.
L’incidence est faible mais probablement sous-estimée par la méconnaissance de cette pathologie et sa confusion avec d’autres polyarthrites.
2- Manifestations cliniques :
Le début de la maladie est insidieux.
Des signes généraux avec fièvre, amaigrissement, malaise sont décrits.
La RHM débute par des douleurs articulaires dans près de la moitié des cas.
Les signes cutanés inaugurent la maladie dans 18 % des cas et s’associent à la polyarthrite dans 21 % des cas.
* Manifestations articulaires :
La rapidité d’évolution et la sévérité de la polyarthrite sont deux des caractéristiques de la RHM.
C’est une polyarthrite destructrice, symétrique, avec atteinte préférentielle des articulations interphalangiennes distales.
L’aspect de « main en lorgnette » est caractéristique : mains aux doigts raccourcis, d’une consistance spongieuse.
La RHM peut toucher toutes les articulations, y compris la temporomandibulaire : articulations interphalangiennes (76 %), genoux (73 %), épaules (64 %), poignets (64 %), hanches (61 %), chevilles (58 %), pieds (58 %), coudes (58 %), vertèbres (55 %).
Des confusions avec la polyarthrite rhumatoïde sont fréquentes, surtout avant l’apparition de lésions cutanées évocatrices.
Mais il existe cliniquement des différences entre ces deux arthropathies : atteinte des interphalangiennes distales, atteinte du cartilage et de l’os sous-articulaire avec des déformations plus importantes, évolution classiquement plus sévère et plus rapide dans le cas de RHM.
La RHM peut être aussi confondue avec le rhumatisme psoriasique du fait de l’atteinte des interphalangiennes distales ou avec une arthropathie goutteuse avec des « pseudotophus ».
* Manifestations cutanéomuqueuses :
Elles consistent en de multiples lésions papulonodulaires prurigineuses, de couleur rouge violacé ou chamois, siégeant sur l’ensemble du corps, et particulièrement sur la face (94 %) et les mains (91 %).
L’atteinte digitale peut simuler un tableau de dermatomyosite.
L’évolution vers l’ulcération ou la nécrose est fréquente. Leur incidence diminue dans la direction céphalocaudale.
La distribution faciale de ces nodules est caractéristique.
Le cuir chevelu, en particulier en région rétroauriculaire, est souvent atteint, avec de nombreuses lésions confluant pour former des petites tumeurs.
À l’oreille, l’hélix est élargi, sensible et rouge.
Le nez est déformé par des masses nodulaires.
L’ensemble réalise un faciès léonin. Parallèlement, les muqueuses sont atteintes, avec des caractéristiques physiques similaires : lèvres (30 %), muqueuse buccale (15 %), septum nasal (12 %), langue (9 %), gencives (6 %).
Aucune atteinte génitale ou anale n’a été rapportée.
Les xanthélasmas sont présents dans un tiers des cas, sans association significative avec une hypercholestérolémie.
* Autres manifestations :
Les manifestations systémiques sont variées, avec une incidence difficile à apprécier en raison des formes asymptomatiques.
Elles résultent de l’infiltration des tissus par des cellules géantes et des histiocytes.
Le système musculaire peut être atteint, mimant dans certains cas des polymyosites.
Classiquement, l’atteinte est fruste, avec des myalgies et une faiblesse musculaire modérée.
Des observations de myopathies sévères et spécifiques ont été décrites, avec l’aspect de myopathie dégénérative multivacuolaire extensive à la biopsie.
Les manifestations viscérales sont essentiellement cardiovasculaires (péricardite, endocardite), pulmonaires (fibrose pulmonaire), plus rarement digestives.
Une forme purement cutanéoarticulaire peut évoluer avec le temps vers une forme systémique comme le montre l’observation de Ka et al. où une cardiopathie est apparue 20 ans après les premiers symptômes.
3- Manifestations paracliniques :
Aucun test biologique sérique spécifique n’a été mis en évidence.
Les radiographies orientent le diagnostic, mais c’est la biopsie cutanée ou synoviale qui l’affirme.
* Signes biologiques :
Il existe un syndrome inflammatoire dans certains cas, avec une anémie, une augmentation de la vitesse de sédimentation et de la protéine C réactive.
Des observations avec des facteurs rhumatoïdes positifs ont été rapportées.
En cas d’atteinte musculaire, la créatinine phosphokinase peut être augmentée.
Les dosages des triglycérides et du cholestérol ne sont pas modifiés de façon significative.
Le liquide synovial est d’aspect variable : mécanique, inflammatoire à prédominance de polynucléaires.
* Signes radiologiques :
Les radiographies standards des articulations orientent vers le diagnostic de RHM, avec des signes différents des autres arthropathies :
– érosions à bords nets, d’abord marginales puis centrales, le plus souvent symétriques, affectant spécialement les interphalangiennes distales et les métatarsophalangiennes, accompagnées d’un épaississement des parties molles (nodules) ;
– ostéolyse ponctuée des épiphyses de 1 mm à 1 cm ;
– absence ou discrétion de la déminéralisation osseuse, de la réaction périostée et d’ostéophytes, même en présence de grandes destructions articulaires (résorption des phalanges) ;
– atteinte précoce et sévère de l’articulation atloïdoaxoïdienne ;
– érosions de la sacro-iliaque, sans condensation.
* Anatomie pathologique :
En microscopie optique, la mise en évidence de cellules mononucléées ou multinucléées réalisant des cellules géantes avec un cytoplasme éosinophile PAS positives est caractéristique : aspect finement granuleux, opaque, aspect ground glass.
La forme et la taille de ces histiocytes sont irrégulières, avec un diamètre parfois de plus de 100 µm.
Les noyaux de ces cellules géantes sont nombreux, plus de 20 généralement.
Dans les cellules les plus jeunes, on trouve plutôt des infiltrats lymphocytaires et vasculaires denses.
Le développement de l’infiltrat refoule le collagène qui fait l’objet d’une phagocytose.
La microscopie électronique révèle un grand nombre de granules denses près de l’appareil de Golgi, phosphatase alcaline positifs, et entourés d’un halo suggérant la présence de lysosomes.
Aucun corps X ou granule de Bierbeck n’est retrouvé.
Les vacuoles lipidiques au sein des histiocytes reflètent un processus dégénératif, plutôt qu’une surcharge. Plusieurs immunomarquages sont positifs : CD4, CD45, CD68 (caractéristique de la lignée monocytes-macrophages), HLA-DR, lysosyme, a1 antitrypsine.
Classiquement, les immunomarquages CD20, S100 et le facteur XIIIa sont négatifs.
Pour chaque site (cutané, synovial, cardiaque…), cette description est valable.
4- Évolution. Pronostic :
L’évolution est chronique avec des poussées entrecoupées de rémissions.
Dans la plupart des cas, la RHM se stabilise avec ou sans traitement après quelques années d’évolution (8 ans en moyenne) avec des arthrites quiescentes et des lésions cutanéomuqueuses séquellaires. Récemment, Ka et al. ont rapporté un cas évoluant depuis 20 ans, compliqué d’une cardiomyopathie.
Grâce à l’utilisation d’immunosuppresseurs, les formes mutilantes responsables de handicap majeur et de défigurations définitives sont rares, de l’ordre de 10 %.
5- Pathologies associées :
Différentes pathologies sont associées à la RHM.
Dans 25 % des cas, elle s’intègre dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique en précédant de quelques mois l’apparition d’un cancer.
La particularité des RHM dites paranéoplasiques est l’atteinte cutanée isolée dans 90 % des cas.
En pratique, la recherche systématique d’une néoplasie et d’une tuberculose (5 % des cas) est indispensable. Son association est possible avec certaines connectivites, en particulier le syndrome de Gougerot-Sjögren.
6- Traitement :
La nécessité d’une prise en charge dès les premiers symptômes est actuellement admise.
Cette attitude était initialement controversée car la RHM se stabilise spontanément en quelques années. Cependant, la rapidité de l’évolution, le risque de séquelles et de complications systémiques justifient un traitement agressif.
Différentes molécules ont été proposées avec efficacité : hydroxychloroquine, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide…
Plus récemment, l’efficacité d’un traitement par anti-tumor necrosis factor a été montrée. Liang et Granston ont proposé un schéma thérapeutique à partir d’une revue de 13 cas en association avec une corticothérapie : méthotrexate en première intention, cyclophosphamide ou chlorambucil en cas d’échec ou d’intolérance. Par ailleurs, le traitement efficace de la pathologie sous-jacente permet la régression de la RHM.

Diagnostiquer une compression médullaire non traumatique et un syndrome de la queue de cheval.

7 mai 2009

Diagnostiquer une compression médullaire non traumatique et un syndrome de la queue de cheval.
Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge.
COFER
Connaître les signes cliniques du syndrome de la queue de cheval.
Connaître les signes cliniques évocateurs d’une compression médullaire et faire le diagnostic différentiel d’une compression périphérique.
Connaître les principales hypothèses diagnostiques à évoquer.
Connaître les examens complémentaires à demander (et dans quel délai).
Connaître les principes thérapeutiques en fonction des étiologies (médicale et chirurgicale) et le degré d’urgence de cette prise en charge.
Signes cliniques du syndrome de la queue de cheval
Le syndrome de la queue de cheval est une atteinte pluriradiculaire intéressant tout ou partie des racines de la queue de cheval, dans leur portion située au-dessous de la moelle épinière (après le cône terminal). Les racines constituant la queue de cheval sont les 2 e, 3 e, 4 e et 5 e paires lombaires, et les 5 paires sacrées.
De façon générale, le syndrome de la queue de cheval se manifeste par une atteinte périphérique sensitivo-motrice et réflexe, et une atteinte viscérale, associées à différents degrés.
Deux types d’atteinte sont décrits : le syndrome complet et le syndrome incomplet.
Syndrome complet
Il se manifeste par :
• une paraplégie flasque avec hypotonie, amyotrophie et aréflexie ostéo-tendineuse ;
• une anesthésie complète à partir et en-dessous de L2 ;
• un syndrome périnéal complet avec rétention d’urine et fuites à l’effort, constipation alternant avec fausse diarrhée, anesthésie en selle, abolition des réflexes périnéaux, impuissance.
Syndrome incomplet
En fonction de la localisation anatomique du processus causal, différents tableaux cliniques, parfois trompeurs, se présentent :
• forme haute (L2, L3, L4) : caractérisée par des cruralgies, elle entraîne un déficit moteur et sensitif proximal, une aréflexie rotulienne ;
• forme moyenne (L5, S1) : sciatalgie bilatérale, déficit sensitivo-moteur distal, aréflexie achilléenne ;
• forme basse (S2, S3, S4, S5) : atteinte sensitive (anesthésie en selle), sphinctérienne et génitale ;
Signes cliniques Evocateurs d’une compression mEdullaire et diagnostic diffErentiel d’une compression pEriphérique
Le tableau clinique caractéristique d’une compression médullaire regroupe un syndrome lésionnel radiculaire, et un syndrome sous-lésionnel médullaire.
Syndrome lésionnel radiculaire
Les signes radiculaires déterminent le siège (niveau lésionnel) d’une compression médullaire :
• douleurs radiculaires de topographie fixe, avec hypoesthésie, hypo ou aréflexie ;
• d’autres signes témoignent d’une atteinte cordonale postérieure (paresthésies, dysesthésies, douleurs fulgurantes).
Syndrome sous-lésionnel médullaire
Il comporte :
• une atteinte motrice : déficit de la force musculaire de topographie et d’intensité variable. En général, il s’agit plus d’une paraparésie spasmodique, que d’une véritable paraplégie. Le syndrome pyramidal est le plus souvent spasmodique, avec hypertonie élastique, réflexes ostéo-tendineux vifs, diffusés, polycinétiques, trépidation épileptoïde du pied, présence d’un signe de Babinski ;
• des troubles sensitifs dans le même territoire sous-jacent au niveau de la compression ;
• des troubles sphinctériens : rétention d’urine.
Diagnostic différentiel d’une compression périphérique : aucun signe du syndrome pyramidal n’est observé lors d’une compression périphérique.
Principales hypothEses diagnostiques A Evoquer.
Causes extra-médullaires
Elles intéressent l’axe vertébral (vertèbres, disques intervertébraux et ligaments correspondants, enveloppes méningées et les éléments nerveux autres que la moelle épinière) :
• causes extra-durales :
o hernie discale, canal lombaire étroit avec décompensation brutale,
o métastase vertébrale, myélome, lymphome,
• spondylodiscite infectieuse, hématome épidural ;
• causes intra-durales : méningiome, neurinome, etc.
Causes intra-médullaires
Ce sont les suivantes : épendymome, glioblastome, astrocytome, métastase intra-médullaire, syringomyélie, etc.
Explorations complémentaires
L’ IRM est actuellement la technique d’imagerie de référence lors d’une compression médullaire ou d’un syndrome de la queue de cheval ( figure 23.3 page XXX). Elle permet de localiser la compression et d’évoquer une hypothèse diagnostique. Elle doit être demandée en urgence, car la prise en charge médicale et/ou chirurgicale doit être, le plus souvent, très rapide.
L’analyse du LCR est utile lorsqu’un processus inflammatoire ou infectieux est suspecté.
Principes thErapeutiques
La prise en charge est urgente pour permettre la récupération, ou éviter l’aggravation, en fonction de l’étiologie de la compression.
Intervention chirurgicale :
• exérèse complète d’une tumeur bénigne, cure de hernie discale ;
• exérèse incomplète, ou simple laminectomie de décompression lors de certaines tumeurs malignes ; traitement palliatif.
Traitement médical :
• étiologies infectieuses : antibiothérapie adaptée au germe isolé ; immobilisation du rachis par une orthèse ;
• processus tumoral inaccessible à la chirurgie : chimiothérapie, radiothérapie.

• La compression médullaire non traumatique et le syndrome de la queue de cheval sont des urgences diagnostiques et thérapeutiques.
• L’ IRM est actuellement la technique d’imagerie de référence lors d’une compression médullaire ou d’un syndrome de la queue de cheval, permettant de localiser la compression et d’évoquer une hypothèse diagnostique.

Histiocytose à cellules de Langerhans

7 mai 2009

Introduction :
A – DÉFINITION :
L’histiocytose à cellules de Langerhans (HCL) est un syndrome d’étiologie inconnue, caractérisé par la prolifération de cellules histiocytaires spécialisées similaires à celles retrouvées dans l’épiderme et appelées cellules de Langerhans.
B – HISTORIQUE ET TERMINOLOGIE :
Le premier cas d’HCL retrouvé dans la littérature appartient à Hand, qui rapporte en 1893 l’histoire d’un enfant de 3 ans présentant une exophtalmie, une polyurie et une hépatosplénomégalie, et dont l’issue fut fatale.
L’autopsie découvre une masse intracrânienne étiquetée tuberculeuse.
En 1905, Kay présente un syndrome associant atteinte osseuse, exophtalmie et polyurie.
En 1915, Schüller publie son travail sur les différentes causes de lacunes crâniennes chez l’enfant.
En 1920, Christian décrit un syndrome associant des defects osseux, une exophtalmie et un diabète insipide.
En 1921, Hand reprend son premier cas de 1893 et confirme sa similarité avec ceux rapportés par Kay, Schüller et Christian.
Un syndrome est ainsi décrit et connu sous le patronyme de Hand- Schüller-Christian (HSC).
Il associe des lésions osseuses lytiques, une exophtalmie et un diabète insipide.
En 1924, Letterer rapporte le cas d’un enfant de 6 mois présentant une maladie aiguë sévère atteignant le système réticuloendothélial.
L’évolution est fulminante, aboutissant au décès de l’enfant.
En 1933, Siwe rapporte une maladie similaire, diffuse et généralisée.
De ces deux publications naît la maladie de Letterer-Siwe (LS), définie comme une maladie généralisée, extrasquelettique, du système réticuloendothélial, aiguë et fulminante.
Malgré sa similitude avec la HSC, elle s’en distingue cliniquement par le jeune âge du début, la sévérité de la présentation, et histologiquement, par l’absence de surcharge lipidique des cellules pathologiques.
En 1944, Jaffe et Lichtenstein rapportent les premiers cas de granulome éosinophile (GE) solitaire des os.
Plus tard, Lichtenstein propose de regrouper le GE solitaire des os, la LS et la HSC, sous la même appellation d’histiocytose X.
La lettre X fut utilisée pour souligner la méconnaissance de la nature et de la cause de cette affection.
Lieberman et al réévaluent cette maladie et suggèrent, en se basant sur des arguments cliniques, que la LS ne soit pas regroupée avec les deux autres sous un même syndrome.
En 1969, les études ultrastructurales mettent en évidence des granules intracytoplasmiques aussi bien au niveau des lésions osseuses que viscérales, apportant un argument supplémentaire en faveur de la conception uniciste.
En 1973, Nezelof et al confirment l’origine langerhensienne de l’histiocytose X, à la fois sur les données cliniques et morphologiques.
En 1986, une mise au point sur les désordres prolifératifs du système langerhansien est présentée par Barbey et Nezelof.
En 1987, le terme « histiocytose à cellules de Langerhans » remplace celui d’histiocytose X, parce qu’il correspond mieux à la description histopathologique de la maladie.
Depuis le premier cas décrit par Hand, l’HCL continue à poser plusieurs problèmes pouvant être regroupés sous trois rubriques.
1- Présentation clinique :
La constatation par les cliniciens de faits de passage entre GE solitaire et forme squelettique multifocale, ou entre cette dernière et les formes disséminées avec atteinte viscérale (HSC et LS) est bien documentée dans la littérature.
C’est en réalité cette variabilité dans la présentation clinique qui a poussé Lichtenstein à proposer le regroupement des trois formes connues à l’époque (GE, HSC, LS) sous le terme plus global d’histiocytose X.
Ultérieurement, cette « refonte » clinique sera fortement appuyée par les études ultrastructurales menées sur la cellule de Langerhans.
2- Classification :
L’historique de cette affection retrace les différentes étapes des progrès médicaux ayant permis d’affiner le cadre nosologique, depuis la description de la cellule de Langerhans en 1868 jusqu’aux techniques les plus actuelles de biologie moléculaire, d’immunohistochimie et de génétique.
La nouvelle classification des histiocytoses reconnue à ce jour est celle publiée par le Writing Group of the Histiocyte Society.
Cette dernière permet d’en distinguer trois classes : – la classe I représente la vraie HCL (anciennement connue sous le terme d’histiocytose X).
Elle englobe les trois formes de cette maladie : la forme chronique localisée bénigne ou GE, la forme chronique multifocale progressive ou HSC et la forme aiguë disséminée ou LS.
Cette classe I englobe également une forme « involutive » décrite par Hashimoto et Pritzker, connue sous le terme de réticulohistiocytose congénitale et caractérisée par la présence, dès la naissance, d’une éruption cutanée nodulaire faite d’un infiltrat de cellules de Langerhans.
Cette éruption disparaît spontanément en quelques mois ;
– la classe II concerne les histiocytoses à phagocytes mononucléés autres que l’HCL ;
– la classe III est le groupe des histiocytoses malignes.
3- Traitement :
À l’évolution souvent bénigne et spontanément résolutive des atteintes osseuses isolées (GE), s’oppose le pronostic moins favorable des formes disséminées, aiguës, subaiguës ou chroniques (surtout LS).
Plusieurs modalités thérapeutiques sont rapportées dans la littérature, pour les différentes formes, mettant en action chirurgiens orthopédistes et hémato-oncologues, avec parfois une tendance à la surenchère thérapeutique pouvant conduire à un taux non négligeable de complications.
C – ÉPIDÉMIOLOGIE :
Les données épidémiologiques recueillies dans la littérature ne permettent pas de donner une idée exacte de la réalité, puisqu’elles diffèrent d’une étude à l’autre selon qu’elles s’intéressent à l’enfant et l’adulte ou à l’enfant uniquement, ou qu’elles émanent d’un service d’hématologie-oncologie ou d’un service de chirurgie orthopédique.
Dans une analyse clinicopathologique de 263 patients, adultes et enfants, présentée par Kilpatrick et al de la Mayo Clinic, l’âge moyen de découverte de l’affection était de 12 ans, avec des extrêmes de 3 mois et 50 ans.
Dans une série purement pédiatrique de 348 cas observés en 10 ans et rapportée par le Groupe d’étude français de l’HCL, l’âge moyen au diagnostic était de 3 ans et 2 mois.
Il paraît néanmoins évident que l’HCL est une affection qui prédomine chez l’enfant et l’adulte jeune, tout en sachant que sa survenue chez l’adulte plus âgé n’est pas exceptionnelle.
Sa fréquence annuelle est estimée à 5/1 000 000 d’enfants âgés de 1 à 15 ans.
Elle atteint les deux sexes, avec une légère prédominance chez le garçon (1,5/1).
Ces données statistiques viennent souvent d’études multicentriques de services d’hématologie-oncologie, sous-estimant ainsi très probablement le cas du GE isolé qui est souvent pris en charge par le chirurgien orthopédiste uniquement, sans aucune participation des hémato-oncologues.
La vraie répartition des GE au sein des HCL se trouve en plus biaisée par la possibilité de transformation de formes, initialement purement osseuses, en formes disséminées, multiorganes.
À ceci s’ajoute l’erreur possible d’étendre des notions en général spécifiques aux formes disséminées de l’HCL à la forme localisée qu’est le GE.
Ainsi, les atteintes familiales ou chez des jumeaux homozygotes souvent rapportées concernent les formes disséminées et non la forme localisée.
De même, la fréquence plus élevée d’anomalies congénitales au cours de l’HCL, rapportée par Sheils et Dover, caractérise les formes multiorganes et non le GE.
Une association avec certains processus prolifératifs malins a été rapportée pour des formes disséminées.
Cependant, et malgré ce biais, il semblerait que les formes osseuses isolées, uniques ou multiples, soient les plus fréquentes, représentant 70 % des HCL et moins de 1 % de l’ensemble des lésions pseudotumorales de l’os.
Parmi tous les cas de lésions osseuses isolées, l’atteinte est unique dans 90 % des cas et multiple dans 10 % uniquement.
D – ÉTIOPATHOGÉNIE :
1- Rappel cytologique et cytopathologique :
La cellule de Langerhans fait partie des cellules du système phagocytaire mononucléé et prend naissance dans la moelle osseuse, à partir de laquelle elle donnerait un précurseur de la cellule de Langerhans sous l’activation d’un facteur de stimulation, le granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), et d’un facteur de nécrose tumorale, le tumor necrosing factor (TNF)-alpha.
Cette nouvelle cellule (précurseur de la cellule de Langerhans), devenue circulante, exprime le marqueur spécifique de la cellule de Langerhans définitive, le CD1a, mais ne possède pas de granule de Birbeck.
Elle va se localiser dans les épithéliums, où elle acquiert l’ensemble des caractéristiques de la cellule de Langerhans, le granule de Birbeck, et l’expression de l’antigène CD1a.
Chez le sujet normal, elle est localisée à la région suprabasale des épithéliums malpighiens de la peau et des muqueuses et est également retrouvée dans l’urothélium, l’épithélium bronchique, oesophagien et parfois colique. Les cellules de Langerhans jouent un rôle de veille immunitaire.
En plus de l’antigène CD1a, elles expriment à leur surface les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
Elles captent les antigènes étrangers qui se présentent à elles, les internalisent, les fragmentent et les associent aux molécules du CMH, avant de migrer par voie lymphatique vers la zone paracorticale T des ganglions lymphatiques.
2- Granulome pathologique :
En cas de granulome pathologique à cellules de Langerhans, un aspect inflammatoire est retrouvé, avec présence de polynucléaires éosinophiles (d’où le nom GE), de lymphocytes et de cellules macrophagiques parfois multinucléées.
L’évolution d’un granulome se fait en trois phases :
– une phase proliférative, au cours de laquelle il y a une prolifération de cellules mononucléées de Langerhans exprimant l’antigène CD1a ;
– une phase granulomateuse où apparaissent des zones de nécroses et une accumulation de leucocytes ;
– une phase xanthomateuse, caractérisée par le remplacement progressif du granulome par du tissu fibreux, avec accumulation de lipides au sein des cellules mononucléées, qui expriment de moins en moins l’antigène CD1a.
C’est la raison pour laquelle les anatomopathologistes, dans des formes évoluées d’HCL, en l’absence de cellules CD1a, évoquent une forme vieillie de GE.
3- Hypothèses physiopathogéniques :
Trois hypothèses pathogéniques principales sont retrouvées dans la littérature :
– hypothèse virale : le seul travail récent soutenant cette hypothèse est celui de Leahey et al, qui ont mis en évidence une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l’herpès humain, spécifique au type 6, dans certaines lésions d’HCL. Depuis sa publication, ce travail n’a plus eu de suite ;
– activation des cellules de Langerhans par les cytokines : dans une série de 15 enfants porteurs d’HCL, Émile et al rapportent la détection du GM-CSF, normalement non retrouvé dans le sérum de sujets sains, dans le sérum de trois enfants atteints de formes sévères et évolutives ;
– clonalité : Wilman et al et Yu et al ont récemment démontré que l’HCL était une prolifération clonale.
Le clone de cellules de Langerhans, qui prolifère, présente une mutation génomique qui le différencie des autres cellules de Langerhans, sans qu’il s’agisse pour autant d’une prolifération maligne.
Le présent article est essentiellement axé sur les lésions osseuses de l’HCL, mais s’étend également à la description, si brève soit-elle, des atteintes viscérales dans les formes disséminées.
En effet, une meilleure connaissance de cette maladie dans sa globalité ne peut qu’être utile au chirurgien orthopédiste en charge d’une affection aussi polymorphe.
Localisations :
A – LOCALISATIONS SUR LE SQUELETTE :
Tous les os peuvent être atteints, mais la localisation craniofaciale (voûte crânienne, mastoïde, orbite, mandibule) est la plus fréquente, aussi bien chez les adultes que chez les enfants, regroupant 30 à 50 % des localisations en fonction des auteurs.
Elle est suivie par les localisations rachidiennes et des os longs (autour de 10 % pour chacune), essentiellement le fémur, l’humérus et le tibia.
L’atteinte du bassin (surtout l’os iliaque) et des côtes suit, avec une fréquence avoisinant 8 % pour chacune.
Le crâne, les côtes et l’os iliaque sont plus fréquemment atteints chez l’adulte, alors que l’atteinte du crâne et des os longs prédomine chez l’enfant.
Les os courts des mains et des pieds sont moins fréquemment atteints.
B – LOCALISATIONS SUR UNE PIÈCE OSSEUSE :
1- Crâne et massif facial :
La voûte est la partie qui est le plus fréquemment touchée.
La table interne est moins souvent touchée que la table externe et reste pendant longtemps épargnée.
Les autres localisations préférentielles du GE sont la région mastoïdienne et le rebord orbitaire supérieur.
La localisation à la selle turcique peut aboutir à l’atteinte de l’axe hypothalamohypophysaire.
L’atteinte mandibulaire peut prédominer à la racine des dents, aboutissant à la complication redoutable de dents flottantes.
2- Rachis :
Le segment dorsal est le plus fréquemment touché, suivi par les segments lombaire et cervical.
La lésion siège souvent au corps vertébral.
Le disque intervertébral est épargné.
L’arc postérieur de la vertèbre est moins souvent atteint.
La localisation vertébrale peut être unique ou multiple, envahissant des vertèbres adjacentes ou éloignées.
3- Os longs :
Le siège préférentiel du GE est la diaphyse (surtout dans sa partie proximale pour le fémur et l’humérus).
La lésion est souvent médullaire. Les localisations corticales sont exceptionnelles.
L’atteinte métaphysaire est plus rare, mais possible.
L’épiphyse peut être le siège de lésions d’HCL, mais son atteinte est exceptionnelle.
En fait, la localisation épiphysaire est surtout rencontrée dans les formes disséminées, présentant un tableau clinique similaire à celui des hémopathies malignes.
La physe peut être atteinte, soit d’emblée par une lésion épiphysométaphysaire, soit secondairement par l’extension d’une lésion métaphysaire à l’épiphyse, et inversement.
4- Os iliaque :
La localisation supra-acétabulaire est la plus fréquente.
5- Côtes :
Les lésions prédominent à l’arc postérieur, en « plein corps » de la côte.
Étude clinique :
A – FORME HABITUELLE : ATTEINTE OSSEUSE ISOLÉE OU GE DES OS
Le GE de l’os peut rester longtemps asymptomatique.
En effet, dans certaines formes à localisations osseuses multiples, il n’est pas rare de découvrir, sur le bilan radiologique du squelette entier, des lésions osseuses cliniquement muettes.
Cependant, la plupart des GE sont symptomatiques, avec un délai moyen de 8 mois entre le début des symptômes et le diagnostic.
La douleur est le motif de consultation le plus fréquent.
Elle n’a pas de caractère particulier, quoique pouvant présenter une exacerbation nocturne dans un pourcentage non négligeable de cas.
Elle siège souvent en regard de la lésion, mais peut revêtir le caractère d’une douleur irradiée.
Dans les atteintes osseuses de la voûte crânienne, elle peut se manifester sous la forme d’une céphalée.
Dans les lésions rachidiennes, elle peut se présenter sous la forme d’une douleur radiculaire, témoignant d’un conflit contenant-contenu.
Le deuxième signe par ordre de fréquence est la présence d’une tuméfaction.
Il s’agit d’un mode de présentation plus fréquent chez l’enfant que chez l’adulte.
La tuméfaction témoigne de l’importance de la réaction ou de l’envahissement des parties molles.
Elle est plus nette dans les localisations superficielles.
Un écoulement du conduit auditif externe peut être le symptôme révélateur d’une lésion de l’os temporal.
La boiterie peut être en rapport avec une lésion diaphysaire ou métaphysaire douloureuse, ou avec une réaction articulaire à une localisation épiphysaire.
La fracture pathologique, comme mode de révélation, est rare en dehors des tassements vertébraux.
Cependant, certains patients consultent pour une cyphose douloureuse, rarement angulaire, en rapport avec le collapsus du corps vertébral dû à son envahissement.
La déformation en scoliose est rare, étant donné que l’effondrement vertébral est souvent homogène dans le plan frontal.
Des signes neurologiques peuvent faire partie du tableau clinique initial ou apparaître plus tard, en rapport avec une compression médullaire ou radiculaire secondaire à un tassement vertébral et un recul du mur postérieur.
B – FORMES PARTICULIÈRES :
1- Histiocytose à cellules de Langerhans chronique disséminée ou maladie de Hand-Schüller-Christian :
Elle est rare et survient souvent chez les enfants entre 3 et 5 ans, rarement après l’âge de 15 ans.
Elle est caractérisée par une triade clinique comprenant : exophtalmie (souvent unilatérale), diabète insipide et lésions osseuses lytiques.
Même si l’atteinte osseuse est souvent la règle, son absence n’est pas suffisante pour éliminer le diagnostic s’il existe d’autres signes de dissémination tels que anémie, splénomégalie, fatigabilité, perte de poids et adénopathies.
Les localisations osseuses les plus fréquentes sont le crâne, le fémur, le bassin, le rachis, les côtes, le tibia et l’humérus.
En plus de l’atteinte du squelette, la maladie atteint la peau, les muqueuses orales et génitales, les poumons, les ganglions lymphatiques, le foie, la rate, les reins et le cerveau.
Les symptômes liés à l’atteinte osseuse sont modérés et lentement évolutifs, mais les lésions peuvent atteindre des tailles importantes dans les os et les tissus mous avoisinants, en rapport avec la chronicité de la maladie.
Tous les os peuvent être le siège d’une lésion douloureuse et expansive qui se manifeste cliniquement, en fonction du siège, comme un GE solitaire (douleur, tuméfaction, céphalée, écoulement auditif externe, boiterie, cyphose, signes neurologiques, etc).
2- Histiocytose à cellules de Langerhans aiguë ou subaiguë disséminée ou maladie de Letterer-Siwe :
Elle est très rare et survient presque toujours avant l’âge de 3 ans.
Elle atteint rapidement, d’une façon systémique et diffuse, tous les organes du système réticuloendothélial, les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, le thymus, la peau, les muqueuses et la moelle osseuse.
Elle a peu d’intérêt orthopédique.
En effet, la localisation au squelette n’atteint pas le seuil de l’évidence clinicoradiologique, d’une part parce que les lésions sont micronodulaires, et d’autre part parce que la rapidité de son évolution, souvent mortelle, ne permet pas aux ostéolyses d’atteindre le seuil de visualisation radiologique.
Les symptômes sont similaires à ceux d’une hémopathie maligne : fièvre, adénopathies généralisées, hépatosplénomégalie, éruptions cutanées, syndrome hémorragique, infections à répétition, atteinte pulmonaire et des voies aériennes supérieures.
Les symptômes orthopédiques sont rares.
Quand ils existent, ils sont minimes, souvent dilués par le tableau général.
Étude radiologique :
A – FORME HABITUELLE TYPIQUE :
À l’opposé de la plupart des tumeurs osseuses, le GE ne possède pas d’image radiologique typique. Cette dernière dépend de la localisation, du substratum anatomique de la lésion et de son mode évolutif histopathologique.
Elle varie considérablement selon le stade évolutif et la vitesse d’évolution.
Les principales méthodes d’exploration radiologique du GE sont la radiologie conventionnelle, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie (TDM).
La scintigraphie osseuse est utilisée pour l’exploration locale dans les formes atypiques, et parfois dans le bilan d’extension générale, pour rechercher des lésions à distance.
1- Radiologie conventionnelle :
Le GE de l’os est essentiellement lytique et se présente comme une image lacunaire, le plus souvent médullaire.
Sa taille varie de quelques millimètres à plusieurs centimètres.
Il n’est pas exceptionnel d’assister à une ostéolyse mouchetée ou à la présence d’un fragment osseux séquestré au sein de la lacune.
La plage d’ostéolyse a des limites souvent nettes, avec ou sans liseré d’ostéocondensation, d’épaisseur variable. Une réaction périostée uni- ou plurilamellaire est présente dans un tiers des cas, avec ou sans fracture.
Ceci est plus particulièrement vrai pour les localisations diaphysaires chez l’enfant.
Cette réaction forme au début des couches minces, floues, et parfois superposées en « bulbe d’oignon », puis elle devient mature et forme une coquille dense.
D’autres aspects radiologiques peuvent se rencontrer, allant d’une image d’allure manifestement bénigne à une lésion agressive faisant évoquer une tumeur maligne : lésion expansive d’un os long avec scalloping endostéal et soufflure corticale, épaississement corticopériosté majeur, rupture corticale avec invasion des tissus mous, réaction périostée anarchique, tassement vertébral….
2- Imagerie par résonance magnétique :
Elle permet d’affiner l’analyse de l’expansion tridimensionnelle de la tumeur dans la moelle et les parties molles avoisinantes.
La lésion elle-même présente un signal d’intensité intermédiaire ou un hypersignal en images pondérées T1, alors qu’elle apparaît souvent en hypersignal en images pondérées T2, avec une prise du contraste après injection de gadolinium.
Au début de l’évolution, un oedème étendu et mal limité de la moelle osseuse et des tissus mous avoisinants est présent sous forme d’hypersignal en T2.
Un bord endostéal en hyposignal est souvent synonyme d’un début de consolidation. L’IRM peut montrer des lésions non visibles à la radiographie standard.
3- Tomodensitométrie :
Elle est utile pour apprécier l’importance de la destruction osseuse, la rupture corticale, la réaction périostée et, à moindre degré que l’IRM, l’extension dans les parties molles.
Elle sert surtout à l’étude de la structure osseuse de zones particulières comme la base du crâne, le rachis et les ceintures.
4- Scintigraphie osseuse :
Cet examen a perdu de sa valeur dans le bilan radiologique des lésions osseuses de l’HCL, à cause du taux élevé de faux négatifs.
En effet, 35 % uniquement des lésions osseuses radiologiquement visibles rapportés par Parker et al fixent le traceur, contre 65 % dans le travail de Siddiqui et al.
B – ASPECTS RADIOLOGIQUES EN FONCTION DU STADE ÉVOLUTIF :
Afin de mieux appréhender cette grande diversité dans la présentation radiologique du GE, Mirra et Gold ont proposé une classification radiologique fondée sur des critères évolutifs :
– lésion débutante : large zone de transition avec l’os sain, absence d’ostéocondensation périphérique, présence d’une ou de plusieurs appositions périostées parallèles ;
– phase intermédiaire : zone de transition rétrécie, fin liseré d’ostéocondensation et réaction périostée ; le tassement vertébral est rattaché à cette phase ;
– phase tardive : sclérose périphérique épaisse, sans apposition périostée.
C – ASPECTS RADIOLOGIQUES PARTICULIERS EN FONCTION DE LA LOCALISATION :
1- Crâne et massif facial :
L’image radiologique est celle d’une plage d’ostéolyse plus ou moins étendue, arrondie ou polycyclique, aux limites nettes, souvent sans liséré de sclérose périphérique, surtout au début de l’évolution.
Les coupes TDM permettent de confirmer l’atteinte presque constante de la table externe, avec une table interne souvent épargnée.
Un aspect de « trou dans le trou » ou un aspect de lacune osseuse biseautée peuvent témoigner de l’atteinte différée des deux tables. Un séquestre osseux est parfois visible à l’intérieur de la plage d’ostéolyse.
2- Rachis :
La lésion initialement lytique se complique d’une fracture pathologique, avec effondrement du corps vertébral et son aplatissement, aboutissant ainsi à une bande osseuse dense, la vertebra plana, considérée comme presque pathognomonique du diagnostic de GE.
Les deux structures discocartilagineuses sus- et sous-jacentes sont épargnées et viennent au contact l’une de l’autre, séparées par la vertebra plana.
Le collapsus vertébral est souvent symétrique et homogène, provoquant une cyphose centrée sur la vertèbre tassée, sans ou avec une inflexion latérale minime.
L’atteinte de l’arc postérieur peut être plus ou moins étendue.
À l’opposé de l’atteinte du corps vertébral et de l’aspect dense caractéristique de la vertebra plana, elle prend un aspect lytique pouvant aboutir, dans les cas extrêmes, à l’aspect radiologique de l’arc postérieur « fantôme ».
Deux vertèbres adjacentes peuvent être atteintes dans certains cas.
3- Os longs :
Dans les localisations diaphysaires (les plus fréquentes) et chez l’enfant, la lésion est le plus souvent médullaire, avec une réaction périostée assez active, parfois multilamellaire en « bulbe d’oignon ».
Cette dernière est moins intense dans les localisations métaphysaires.
4- Os plats :
À l’os iliaque (région supra-acétabulaire), l’épaississement cortical et la réaction périostée sont absents ou très discrets, surtout au début de l’évolution.
En revanche, il existe des degrés variables de destruction corticale, avec un syndrome de masse dans les parties molles.
Ceci est également observé dans les lésions costales.
Les atteintes de la clavicule, de la scapula et du sternum ne présentent pas de particularités.
D – ASPECTS RADIOLOGIQUES PARTICULIERS EN FONCTION DE LA FORME CLINIQUE :
1- Maladie de Hand-Schüller-Christian :
Il existe des lésions ostéolytiques multiples, parfois très étendues.
Une importante ostéocondensation périphérique avec réaction périostée sont présentes et témoignent de la chronicité de l’affection.
Au crâne, les lésions ont un aspect géographique typique. Aux os longs, il existe une augmentation de l’atteinte métaphysaire et épiphysaire par rapport à ce que l’on observe avec le GE où les localisations diaphysaires sont plus fréquentes.
2- Maladie de Letterer-Siwe :
Les lésions osseuses sont rarement visibles à la radiographie standard.
Parfois, de multiples lésions osseuses lytiques disséminées de petite taille sont visibles, surtout au crâne, au bassin et aux fémurs.
Bilan d’extension :
Chez un grand enfant ou un adolescent, la découverte au crâne ou à la diaphyse fémorale d’une lésion osseuse lytique présentant les caractéristiques cliniques et radiologiques les plus fréquentes d’un GE, ou d’un tassement vertébral en vertebra plana, ne nécessite le plus souvent qu’un bilan d’extension limité en première intention : squelette complet à la recherche d’autres lésions osseuses à distance, bilan hépatique, et hémogramme.
A – EXTENSION LOCALE :
Elle est évaluée à l’aide de la radiographie conventionnelle, l’IRM et la TDM.
B – EXTENSION GÉNÉRALE :
La scintigraphie osseuse, bien qu’associée à un pourcentage élevé de faux négatifs, continue à être pratiquée dans le bilan d’extension initial, à la recherche de localisations osseuses multiples.
Elle est parfois avantageusement remplacée par des radiographies du squelette complet.
En dehors des localisations osseuses, l’HCL atteint plusieurs systèmes et organes qui présentent des précurseurs des cellules de Langerhans ou leur expression. Ainsi, chez un enfant de 2 à 3 ans, la découverte d’une lésion osseuse doit faire rechercher l’envahissement viscéral à distance.
1- Système respiratoire :
L’atteinte pulmonaire isolée est exceptionnelle, mais elle fait souvent partie des formes disséminées multiorganes (35 à 50 % des cas).
Elle s’accompagne de signes cliniques non spécifiques, graves chez l’enfant jeune, et beaucoup plus favorables chez l’enfant plus grand.
En l’absence de symptômes pulmonaires, une simple radiographie des poumons de face et de profil est demandée.
En revanche, la présence de signes fonctionnels respiratoires ou d’un syndrome interstitiel radiologique doit faire pratiquer une TDM thoracique, des épreuves fonctionnelles respiratoires, une épreuve de diffusion de l’oxyde de carbone et un lavage bronchoalvéolaire avec recherche et quantification de cellules de Langerhans CD1a+.
2- Système endocrinien :
Le diabète insipide en est la manifestation la plus fréquente, et son incidence varie de 15 à 50 % selon les séries.
Il traduit un dérèglement du fonctionnement normal de l’axe hypothalamohypophysaire.
Bien que plus spécifique aux atteintes disséminées, son association aux formes osseuses isolées (solitaires ou multiples) n’est pas impossible. Son étiopathogénie n’est pas univoque.
Un déficit en hormone de croissance, un hypogonadisme et un retard pubertaire ont été rapportés dans certains cas.
Dans le cas d’une atteinte en apparence multiorgane, chez un enfant de 1 à 5 ans, un examen clinique complet doit être fait, avec une courbe de croissance staturopondérale, une cotation clinique du stade pubertaire, la diurèse des 24 heures, une osmolarité sanguine et urinaire sur les urines du matin.
La confirmation diagnostique du diabète insipide n’est apportée que par le test de restriction hydrique, montrant le défaut de concentration des urines, et le test au 1-désamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP) montrant l’origine haute de la polyurie.
S’il y a un ralentissement de la courbe de croissance, une IRM cérébrale avec étude de l’hypophyse doit être faite, ainsi qu’un dosage de la growth hormone (GH), de la thyroid stimulating hormone (TSH) et du cortisol à jeun.
3- Téguments :
Ils sont concernés dans un pourcentage non négligeable des cas (35 à 40 %).
L’atteinte tégumentaire la plus fréquente est l’éruption vésiculopustulaire de la région rétroauriculaire du scalp, suivie par l’atteinte de la peau des creux axillaires, des mains et des pieds.
Un examen clinique minutieux de la peau doit faire partie du bilan d’extension de l’HCL.
4- Sphère oto-rhino-laryngologique :
Une perte prématurée des dents, ou au contraire une apparition précoce de la dentition, une tuméfaction mandibulaire palpable et douloureuse, une otite chronique, une ulcération muqueuse sont autant d’atteintes oto-rhino-laryngologiques (ORL) rencontrées au cours de l’HCL. Elles sont présentes dans 15 % des cas.
Un examen ORL minutieux est nécessaire.
Dans le cas où une otite chronique ou une lésion du conduit auditif externe est découverte, un audiogramme et une TDM des rochers sont pratiqués.
5- Système digestif :
L’infiltrat histiocytaire du foie et de l’intestin n’est pas exceptionnel (10 à 15 %).
Il en résulte une insuffisance hépatique, et parfois même une hypertension portale, avec un syndrome de malabsorption.
Un bilan hépatique biologique avec étude des transaminases et du taux de prothrombine, ainsi qu’une échographie hépatique, sont nécessaires dans le bilan d’extension initial d’une HCL en apparence disséminée.
Si ce bilan est perturbé et que l’hémostase le permet, une ponction-biopsie hépatique peut être proposée pour confirmer l’atteinte histiocytaire.
En cas de diarrhée et/ou d’exsudation, une biopsie digestive est pratiquée.
6- Thymus et ganglions lymphatiques :
Tous les ganglions lymphatiques peuvent être atteints, surtout les ganglions cervicaux.
Leur atteinte domine exceptionnellement le tableau clinique initial et se trouve souvent associée à l’atteinte d’autres systèmes.
7- Système hématopoïétique :
Son atteinte (environ 10 %) se manifeste par une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie, qui traduisent d’une part un hypersplénisme par infiltrat histiocytaire de la rate, et d’autre part une production diminuée des éléments figurés du sang, par atteinte de la moelle osseuse.
Une étude des sous-populations lymphocytaires, avec myélogramme et si possible immunomarquage par le CD1a, doivent être faits si la numération formule sanguine est perturbée.
8- Système nerveux :
L’atteinte centrale ou périphérique est en rapport, soit avec un infiltrat histiocytaire des leptoméninges, soit par extension à partir des lésions osseuses.
Elle est rare et varie de 1 à 5% selon les séries.
Elle est plus fréquente dans les formes multiviscérales disséminées, mais a été également observée dans les formes osseuses isolées à localisations multiples.
Cette atteinte peut être fortuite et n’être découverte qu’à l’IRM cérébrale pratiquée au cours du bilan d’extension.
Il est exceptionnel que le symptôme révélateur de la maladie soit neurologique.
Anatomie pathologique :
A – BIOPSIE :
Elle doit être pratiquée uniquement en cas de doute diagnostique.
Dans les formes à localisations osseuses multiples ou dans les formes disséminées multiorganes, elle doit s’adresser à la lésion la plus accessible (membres, côtes…).
Le choix de la technique doit être fait en collaboration entre chirurgien, radiologue et pathologiste.
Elle est faite à ciel ouvert si la biopsie à l’aiguille ou au trocart avec ou sans contrôle TDM n’est pas susceptible de ramener suffisamment de matériel tumoral pour l’étude histologique, le but étant d’être le moins agressif possible.
Un spécimen est également envoyé systématiquement en bactériologie pour culture sur milieux aérobies et anaérobies.
En cas de vertebra plana typique isolée, la biopsie n’est pas nécessaire, d’autant que même si elle est faite à ciel ouvert, il n’est pas sûr que le matériel ramené soit utile au diagnostic.
En cas de vertebra plana atypique, elle sert à éliminer d’autres diagnostics (sarcome d’Ewing, lymphome, etc).
B – ASPECTS MACROSCOPIQUES ET MICROSCOPIQUES :
Selon la forme clinique, les lésions osseuses peuvent être solitaires ou multiples.
1- Macroscopie :
Le tissu lésionnel est le plus souvent de couleur jaune-brun et de consistance molle.
Dans certaines formes évoluées, la lésion apparaît grisâtre, de consistance fibreuse.
2- Microscopie :
Ceci correspond, dans les formes précoces, à une prolifération cellulaire pléomorphe où l’on retrouve des cellules pathognomoniques de Langerhans, mais aussi des lymphocytes, des neutrophiles, des histiocytes, des fibroblastes et un nombre variable d’éosinophiles.
Des macrophages spumeux (chargés en lipides) et des sidérophages (macrophages chargés en pigment d’hémosidérine) peuvent également être observés.
Les cellules de Langerhans sont de grosses cellules histiocytaires, d’aspect ovalaire ou d’aspect arrondi à noyaux vésiculaires réniformes, parfois indentés, et à cytoplasme grisâtre, abondant.
Elles sont parfois regroupées en amas ; parfois elles infiltrent le tissu de manière individuelle.
Des formes binucléées ou multinucléées de ces cellules peuvent être présentes.
Il est à noter que ces cellules sont abondantes dans les lésions prolifératives précoces et qu’elles se raréfient dans les lésions cicatricielles évoluées.
Par ailleurs, les éosinophiles peuvent être totalement absents de la lésion dans environ 10 % des cas.
3- Immunohistochimie :
Bien que la lésion puisse le plus souvent être reconnue sur l’histopathologie de routine, l’immunohistochimie est parfois utile au diagnostic.
En effet, le morphotype des cellules de Langerhans peut être confirmé sur coupe en paraffine par un profil immunohistochimique particulier : positivité aux anticorps dirigés contre le CD68, la protéine S-100, et le CD1a, et absence de réactivité aux anticorps dirigés contre le lysozyme.
4- Microscopie électronique :
Elle est, en revanche, exceptionnellement utilisée dans un but diagnostique.
Elle est toutefois pathognomonique lorsqu’elle met en évidence, dans les cellules de Langerhans, des bâtonnets granulaires striés à extrémité renflée en « raquette de tennis » appelés granules de Birbeck.
C – CRITÈRES DIAGNOSTIQUES HISTOLOGIQUES :
Le Writing group of the histiocyte society a établi les critères histologiques essentiels au diagnostic.
– Diagnostic présomptif : aspect anatomopathologique très explicite.
– Diagnostic manifeste : aspect anatomopathologique très explicite, avec au moins deux des critères suivants :
– ATPase + ;
– S-100 protéine + ;
– D-mannosidase + ;
– fixation de Peanut Lectine.
– Diagnostic certain : granules de Birbeck en microscopie électronique ou CD1a antigène +.
Diagnostic différentiel :
A – RADIOLOGIQUE :
Dans les formes osseuses isolées et solitaires des membres, le diagnostic différentiel se pose avec plusieurs lésions lytiques du squelette.
Les deux diagnostics différentiels les plus fréquents d’une lésion diaphysaire sont l’ostéomyélite et le sarcome d’Ewing.
À l’opposé du sarcome d’Ewing, et d’une façon comparable à l’ostéomyélite, les lamelles de réaction périostée sont plus épaisses que les lignes radiotransparentes qui les séparent.
Les rares atteintes épiphysaires peuvent simuler un chondroblastome.
Devant un aspect en vertebra plana, les diagnostics différentiels sont le sarcome d’Ewing, le lymphome ou une métastase de neuroblastome.
Dans les formes disséminées, le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec les leucoses et les métastases disséminées de neuroblastome.
B – ANATOMOPATHOLOGIQUE :
Bien que la biopsie ne soit pas toujours indispensable au diagnostic, ce dernier ne peut être affirmé avec certitude qu’après une preuve histologique.
Le diagnostic différentiel se pose en premier lieu avec l’ostéomyélite du fait de la présence dans cette lésion de lymphocytes, de polynucléaires, d’histiocytes et de fibroblastes.
Toutefois, les éosinophiles sont rarement observés dans l’ostéomyélite et les cellules de Langerhans y sont inexistantes.
Une lésion d’histiocytose à un stade avancé peut évoquer histologiquement un fibrome non ossifiant (ou lacune osseuse métaphysaire).
Cependant, on observe dans ce cas une disposition fasciculée ou tourbillonnante des fibroblastes, ce qui n’est pas retrouvé dans l’histiocytose.
Une lésion cellulaire d’histiocytose peut évoquer un lymphome à grandes cellules. Toutefois, l’immunomarquage permet de redresser le diagnostic.
L’histiocytose sinusale avec lymphadénopathie massive (maladie de Rosai et Dorfman) primitive de l’os présente également de nombreuses cellules histiocytaires de grande taille.
Ces histiocytes sont toutefois dépourvus des caractéristiques morphologiques typiques des cellules de Langerhans et montrent souvent des signes de phagocytose lymphocytaire intracytoplasmique (empéripolèse).
Au besoin, l’immunohistochimie (ces histiocytes expriment le CD68, le lysozyme et parfois la protéine S-100, mais non le CD1a) ou la microscopie électronique peuvent être d’un appoint au diagnostic.
Traitement :
A – GRANULOME ÉOSINOPHILE :
Le GE osseux solitaire ou multiple présente souvent une évolution spontanément favorable.
En effet, plusieurs cas de guérison spontanée sont rapportés dans la littérature, au prix parfois de récidives locales.
Même de nouvelles lésions osseuses qui apparaissent en cours d’évolution de la maladie peuvent avoir la même évolution favorable spontanée.
D’autres, en revanche, peuvent augmenter de taille ou évoluer en une forme disséminée.
Quoi qu’il en soit, quand le diagnostic de GE a été porté, les deux problèmes préoccupants sont la fragilisation locale du segment osseux concerné, en fonction de sa localisation, et les risques encourus par une éventuelle extension dans les parties molles.
1- Fragilisation osseuse :
Elle concerne essentiellement les localisations rachidiennes et les localisations aux épiphyses ou aux métaphyses portantes.
Le traitement par corset ou minerve, en fonction du segment rachidien intéressé, a un but antalgique et serait également indiqué pour limiter l’évolution d’un tassement vertébral débutant.
Dans certains cas de vertebra plana avérée, surtout chez le jeune enfant, le port d’un corset anticyphose, en hyperextension, pourrait contribuer à la reconstruction du corps vertébral, sans que ceci ne soit démontré avec certitude.
Pour les épiphyses et métaphyses portantes, le traitement varie de la simple mise en décharge à l’ostéosynthèse préventive, avec ou sans curetage et greffe osseuse.
En fait, la biopsie à ciel ouvert un peu élargie peut correspondre à un curetage.
Il faut en revanche éviter des gestes inutilement dangereux, comme le fait de traverser une physe, de cureter une épiphyse ou d’ouvrir largement une articulation pour cureter une lésion épiphysaire.
2- Extension dans les parties molles :
Elle peut être rapide et représente un signe de gravité du GE.
Une menace ou une compression des éléments nobles du voisinage peuvent justifier une chirurgie de décompression ou un traitement local ou général par des corticoïdes.
En effet, un GE vertébral, qu’il soit antérieur ou postérieur, peut entraîner des signes neurologiques, tant par l’extension vers la moelle épinière et les racines nerveuses que par l’inflammation et l’oedème réactionnels au processus tumoral.
Le traitement par les corticoïdes peut être utile pour réduire la composante liée à l’inflammation. Cependant, il n’existe aucune preuve scientifique que ce type de traitement modifie l’histoire naturelle du GE.
L’utilisation de traitements plus agressifs tels que la chimiothérapie et la radiothérapie n’est pas justifiée dans le GE solitaire, compte tenu de la bénignité de cette tumeur, de son potentiel de régression spontanée et du taux relativement élevé de complications liées à ces deux modalités thérapeutiques.
La chimiothérapie est parfois utilisée dans de très rares formes de GE à localisations osseuses multiples, d’évolution fulminante, même en l’absence d’atteinte viscérale.
Cependant, il n’existe aucune preuve statistiquement significative quant à son efficacité, d’autant plus qu’elle n’empêche pas l’apparition de nouvelles lésions, même pendant la période du traitement.
Le traitement du GE osseux le plus accepté reste, au plus, la biopsie élargie, sinon l’abstention ou l’injection locale de corticoïdes.
En effet, le chirurgien profite de la biopsie pratiquée dans un but diagnostique pour effectuer un curetage de la lésion, le plus souvent sans greffe osseuse, ou de la ponction biopsique pour injecter directement des corticoïdes dans la lésion.
La reconstruction osseuse se fait spontanément dans les mois ou les années qui suivent.
B – MALADIE DE HAND-SCHÜLLER-CHRISTIAN :
Les traitements locaux sont rarement utilisés.
À l’instar du traitement du GE, une injection locale de corticoïdes est parfois indiquée pour certaines lésions osseuses symptomatiques, mais sans grande preuve d’efficacité.
La chirurgie d’exérèse ou de décompression est réservée à certaines lésions symptomatiques et accessibles, surtout celles entraînant des répercussions sur les organes de voisinage (compression médullaire par un GE vertébral, par exemple).
La radiothérapie est exceptionnellement utilisée et doit être réservée aux lésions osseuses douloureuses ou compliquées inaccessibles au traitement chirurgical.
Cependant, le traitement des lésions osseuses de la HSC fait souvent partie du traitement de la maladie elle-même, qui est souvent systémique : administration de corticoïdes par voie générale, chimiothérapie utilisant de multiples agents anticancéreux, etc.
Des antibiotiques sont parfois utilisés pour les lésions muqueuses ulcérées et les infections surajoutées.
La pitressine est utilisée pour le contrôle du diabète insipide. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été utilisés par certains.
Néanmoins, la récurrence de lésions anciennes ou l’apparition de nouvelles lésions ne sont pas exceptionnelles, parfois même pendant la durée du traitement et quelle que soit la méthode thérapeutique utilisée, rendant nécessaire l’évaluation du risque encouru avant son application.
C – MALADIE D’ABT-LETTERER-SIWE :
Elle présente peu ou pas d’intérêt orthopédique.
En effet, il est très rare qu’une localisation osseuse soit au premier plan et nécessite un traitement spécifique.
La prise en charge des lésions osseuses fait partie de celle de la maladie systémique, qui comprend la chimiothérapie, les antibiotiques, les transfusions, les corticostéroïdes et la greffe de moelle osseuse.
La réponse au traitement est variable, ce qui doit être pris en considération lors du choix de la méthode à utiliser, compte tenu de sa iatrogénicité.
Évolution et pronostic :
L’évolution de l’HCL dépend de plusieurs facteurs, cliniques, radiologiques et histologiques.
Cependant, aucun de ces facteurs n’a une valeur prédictive absolue de l’évolution qui reste variable et imprévisible d’un patient à l’autre.
Il semblerait néanmoins que le pronostic est globalement lié à la forme clinique de la maladie.
En effet, le GE osseux solitaire ou multiple sans atteinte viscérale est une affection bénigne, souvent spontanément résolutive, sans le recours à des thérapies complexes.
L’involution « semi-spontanée » (après une simple biopsie diagnostique) d’une lésion diaphysaire d’un os long n’est pas rare et la reconstruction spontanée de la hauteur vertébrale est fréquente, proportionnelle au jeune âge du patient au moment de l’atteinte.
La HSC présente une gravité intermédiaire et nécessite souvent le recours à des traitements systémiques.
La LS présente l’évolution la plus défavorable, quelle que soit la modalité thérapeutique utilisée.
Cependant, cette impression pronostique n’est pas absolue, étant donné la grande variabilité de présentation clinique au sein d’un même groupe.
En effet, il n’est pas exceptionnel que des formes purement osseuses se transforment en HCL diffuse ; ce passage se fait essentiellement dans les 2 ans suivant le diagnostic initial, et d’autant plus possible que l’enfant est jeune au moment du diagnostic initial.
D’autre part, des récurrences osseuses locales peuvent survenir plusieurs années après l’atteinte initiale.
Kilpatrick et al rapportent une récurrence survenue 13 ans après la localisation initiale.
Plus encore, des formes disséminées d’emblée peuvent présenter une rémission spontanée et une forme localisée (GE) peut au contraire avoir une évolution défavorable et très rapide.
Lahey considère comme facteur de mauvais pronostic l’atteinte des fonctions de trois organes : le foie, le poumon et le système hématopoïétique.
Les trois critères pronostiques les plus importants pour Lavin et Osband sont l’âge du patient au moment du diagnostic, le nombre de viscères ou de systèmes atteints et le dysfonctionnement d’organes, l’atteinte d’un organe n’étant pas nécessairement synonyme de l’altération de sa fonction.
Ainsi, un âge inférieur à 2 ans au moment du diagnostic, un nombre d’organes atteints supérieur à quatre et la présence d’un dysfonctionnement d’organes représentent pour les auteurs des facteurs de mauvais pronostic.
Des études récentes confirment ces facteurs pronostiques, mais le facteur le plus significatif reste pour leurs auteurs la réponse au traitement initial. Il ressort de ces différentes études que l’atteinte osseuse, qu’elle soit unique ou multiple, n’influence pas le résultat final, quel que soit le traitement.
L’utilisation de traitements agressifs par voie locale (radiothérapie) et/ou générale (chimiothérapie) n’est donc pas justifiée, surtout si l’on met en balance leur efficacité incertaine et leur haute iatrogénicité.
Les tassements vertébraux symétriques ou asymétriques représentent la séquelle osseuse à long terme la plus fréquente de l’HCL.
Les autres séquelles osseuses proprement dites, si l’on ne tient pas compte des conséquences de compression de voisinage par la lésion osseuse, restent très souvent iatrogènes : fracture pathologique secondaire au curetage élargi d’une lésion, stimulation de la croissance osseuse par abord répété d’un os long, stérilisation partielle ou totale d’un cartilage de croissance en rapport avec une tentative de curetage d’une lésion épiphysaire ou épiphysométaphysaire, sarcome radio-induit, complications de la chimiothérapie sur le métabolisme osseux et la fonction de la moelle osseuse, pour n’en citer que les plus fréquentes.
Conclusion :
L’HCL comprend trois groupes de maladies variables dans la présentation, l’évolution, le traitement et le pronostic. Le GE désigne souvent l’atteinte osseuse isolée solitaire ou multiple.
Il peut atteindre tous les os mais semble plus fréquent au massif craniofacial, au rachis et aux os longs, surtout en zone diaphysaire.
Son évolution est souvent favorable, spontanément ou suite à un simple curetage biopsique a minima.
Ses complications les plus redoutables sont la fragilisation osseuse et l’extension vers les tissus nobles de voisinage.
L’utilisation de thérapies lourdes est démesurée par rapport à sa relative bénignité.
La HSC est une forme chronique disséminée et associe à l’atteinte osseuse celle d’autres organes et viscères.
Son évolution est moins favorable que celle du GE et nécessite souvent l’utilisation de thérapies systémiques lourdes ayant une efficacité variable mais une iatrogénicité locale et générale certaine.
La LS est la forme aiguë fulminante, survenant chez le petit enfant.
Elle présente peu d’intérêt orthopédique.
Son traitement est systémique, mais l’évolution est souvent défavorable.

image d'une radio

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REFLUX VESICO-RENAL (RVR)

7 mai 2009

REFLUX VESICO-RENAL (RVR)

I) LA DEFINITION :
Le reflux vésico-rénal se définit comme le passage rétrograde, à contre courant, de l’urine vésicale dans les cavités urétéro-pyélo-calicielles et le parenchyme rénal. En situation normale, l’urine reste dans la vessie jusqu’à ce qu’elle soit expulsée totalement par la miction. Le reflux est un phénomène anormal sauf peut-être temporairement chez le prématuré. La gravité de cette anomalie tient surtout au reflux de l’urine vers le parenchyme rénal.

II) L’ANATOMO-PHYSIOLOGIE :
La jonction vésico-urétérale : l’uretère décrit un trajet oblique dans la paroi vésicale, intramural, sous-muqueux qui va déboucher à l’angle du trigone. L’uretère est fixé par des fibres détrusoriennes (gaine de Waldeyer) au niveau du hiatus urétéral et du trigone. Ce trajet sous-muqueux revêt une importance particulière puisqu’il permet à l’uretère de s’appuyer sur le détrusor en arrière. La longueur de ce trajet croît avec l’âge et est multiplié par trois entre la naissance et l’âge de 12 ans.
Le rapport entre la longueur du trajet sous-muqueux et le diamètre de l’uretère est idéalement de quatre à cinq.

B) Le dispositif anti-reflux :
1°) Sa description reste encore controversée mais schématiquement on peut distinguer ce qui se passe pendant les phases de remplissage et de miction :
a) Pendant la phase de remplissage vésical vont jouer un rôle :
– le tonus des fibres musculaires et élastiques de la paroi vésicale
– les moyens de fixation de l’uretère qui vont étirer celui-ci et le plaquer contre la vessie lors de sa distension, avec fermeture de l’angle urétéro-vésical
– les fibres musculaires urétérales qui réalisent un réseau à maille dont l’étirement ferme la lumière urétérale
– la pression vésicale basse qui assure le passage du bol urinaire à un niveau très inférieur à 40 cm d’H2O.
b) Pendant la miction :
– la pression endo-vésicale aplatit l’uretère.
– l’uretère est étiré par contraction du trigone.
2°) Il faut également souligner l’importance du mécanisme anti-reflux passif en
se souvenant que chez le cadavre on n’observe pas de reflux.
4 facteurs anatomiques sont d’importance :
– La longueur du trajet intramural détrusorien et le rapport de cette longueur
avec le calibre de l’uretère. Ce « toit muqueux » est un des principaux
mécanismes de la valve anti-reflux.
– La solidité des amarres urétérales au trigone vésical
– La solidité de l’appui vésical trigonal postérieur
– L’intégrité de l’uretère terminal (et de son réseau de fibres musculaires
en maille).

III) LA PATHOGENIE :
A) Le reflux vésico-rénal primitif, idiopathique ou par anomalie congénitale
de la jonction urétéro-vésicale. La brièveté du trajet sous-muqueux, l’ectopie
méatique associée, la forme même des orifices urétéraux par déficience
des fibres musculaires de l’uretère terminal et la laxité du trigone représentent
les anomalies anatomiques responsables du reflux vésico-rénal dit primitif.

B) Le reflux par dysfonctionnement vésico-sphinctérien fonctionnel.
La miction normale suppose une coordination parfaite entre la vessie et
l’appareil sphinctérien.
1°) Le comportement dyssynergique de la vessie et du sphincter strié, pendant
la phase de remplissage ou (et) pendant la miction a pour conséquences :
– une augmentation des pressions endo-vésicales
– une vessie instable
– un résidu post-mictionnel avec risque d’infection
– une altération des structures anatomiques de la jonction urétéro-vésicale
pouvant créer une obstruction ou un reflux vésico-rénal
– Un risque d’insuffisance rénale.
2°) Deux populations de maladies refluantes par dysfonctionnement vésico-
sphinctérien fonctionnel sont clairement individualisées :
a) des reflux précoces néonataux, affectant ou du moins retrouvés chez
le garçon avant l’âge de 1 an et volontiers sévères avec dilatation des cavités
rénales et atteinte du parenchyme rénal alors qu’il n’y a pas eu encore
la moindre exposition à l’infection.
b) des reflux plus tardifs moins sévères touchant préférentiellement la fille âgée
de 2 ans ou plus, souvent révélés par une infection dans un contexte
de troubles mictionnels plus ou moins sévères.
Si ces deux populations s’imposent par leur réalité clinique, le reflux VR n’est
probablement qu’une seule et même affection se manifestant à des moments
différents de la vie, depuis la vie fœtale jusqu’à l’âge adulte et soumise à
de nombreuses influences où l’immaturité, l’apprentissage de la propreté
et bien d’autres facteurs extérieurs jouent un rôle prépondérant.

C) Le reflux peut être secondaire à une lésion anatomique :
– Par destruction chirurgicale de la jonction urétéro-vésicale, par résection
transurétrale de cette jonction, par réimplantation urétéro-vésicale lors des greffes
rénales par exemple.
– Par sclérose du détrusor suite à une tuberculose, une radiothérapie, une atteinte
caustique, une cystite interstitielle.
– Dans un contexte de dysfonctionnement neurologique : vessie neurologique.
-

- Suite à des anomalies congénitales comme une urétérocèle, un diverticule
paraurétéral, une exstrophie vésicale, une duplicité de la voie urinaire (le rénicule
inférieur se draine par un uretère dont le trajet intramural est plus court).
– Suite à un obstacle cervico-urétéral comme une valve, une sténose de l’urètre,
une HBP, un cancer prostatique.
– Secondaire à l’infection urinaire aiguë. Cette notion reste controversée. Ce qui est
admis c’est que le reflux a plus de chance d’être mis en évidence lors d’une infection urinaire qu’il a pu lui-même provoquer.

IV) LA PHYSIOPATHOLOGIE :
A) Le reflux :
1°) Les reflux secondaires sont liés à leurs causes.
2°) Le reflux primitif peut disparaître avec la croissance. Ainsi 75% des reflux primitifs
disparaissent avant l’âge de 12 ans essentiellement par un allongement de l’uretère intra-mural.
3°) Les reflux secondaires à des pathologies fonctionnelles vont évoluer Parallèlement à celles-ci.

B) Les conséquences :
1°) L’infection urinaire. Le diagnostic de RVR est souvent posé après une infection
urinaire (IU). Le RVR ne crée pas l’IU mais la favorise et l’entretien
en supprimant la vidange vésicale complète.
2°) RVR et voies excrétrices. A l’UIV peuvent être notés des signes indirects
de RVR :
– des plis muqueux du bassinet
– un aspect rubané ou hypotonique de l’uretère
– une dilatation des voies excrétrices qui est une complication mécanique.
Cela pose le problème des rapports entre le reflux et une hydronéphrose
souvent secondaire à un syndrome de la jonction pyélo-urétérale et entre
reflux et mégauretère.

Bonjour tout le monde !

7 mai 2009

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